En el trabajo, publicado en la prestigiosa revista American Journal of Hematology, los autores demuestran que la diátesis hemorrágica y la disfunción plaquetaria en una niña española de ascendencia asiática se debe a que es portadora de una variante genética nueva (c.428A>G [p.Asn143Ser]) en el exón 5 del gen PTGS1 que codifica COX-1. La enzima COX-1 se expresa mayoritariamente en plaquetas y es, junto con tromboxano sintetasa, responsable de la síntesis del tromboxano A2 (TXA2), que es un potente agregante plaquetario.
La importancia de COX-1 en la hemostasia fisiológica y en la trombosis patológica se refleja muy bien en el hecho de que es la proteína diana de la aspirina, el fármaco más amplia y eficazmente usado en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.
Lo más novedoso y singular de este estudio es que la mutación missense identificada afecta a uno de los sitios de N-glicosilación de COX-1, dando lugar a una variante de COX-1 hipoglicosilada sin actividad enzimática. Así, los autores demuestran, por primera vez, que la hipoglicosilación de COX-1 es un importante mecanismo de patogenicidad nuevo en este desorden.
Además, mediante estudios en las plaquetas del paciente y en modelos celulares han demostrado que la presencia de la variante genética en heterocigosis ejerce un efecto dominante negativo sobre la actividad enzimática global de COX-1. Ello se explica probablemente por el carácter dimérico de la COX-1 funcional, y una posible ventaja energética de la formación de dímeros entre las isoformas glicosilada (nativa) e hipoglicosilada (mutante) de COX-1.
Este estudio aporta nueva evidencia de la relevancia de los glicanos en la actividad catalítica de las proteínas y, por tanto, en las enfermedades humanas.
En el estudio, han participado también investigadores de la U710 CIBERER en el CIEMAT/IIS-FJD, el Hospital Universitario de Salamanca, el Hospital San Pedro de Alcántara (Cáceres), el Hospital Virgen de la Salud de Toledo y diversas instituciones de Estados Unidos y el Reino Unido.
Artículo de referencia:
A novel genetic variant in PTGS1 affects N‐glycosylation of cyclooxygenase‐1 causing a dominant‐negative effect on platelet function and bleeding diathesis. Verónica Palma‐Barqueros, Marilena Crescente et al. American Journal of Hematology. DOI: 10.1002/ajh.26076
