Hospital Por S. A. D. Jueves, 22 Octubre 2020 11:44
Gregorio Marañón y Clínica Universidad de Navarra

La primera inmunoterapia española, BO112, completa su primera fase de investigación mejorando la evolución de un subgrupo de pacientes con cáncer

Las siguientes investigaciones determinarán el perfil del enfermo que mejor puede beneficiarse de este tratamietno tras mostrarse resistentes a otras inmunoterapias estándar

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El Dr. Iván Márquez Rodas, del Servicio de Oncología Médica del Hospital General Universitario Gregorio Marañón El Dr. Iván Márquez Rodas, del Servicio de Oncología Médica del Hospital General Universitario Gregorio Marañón

El Hospital General Universitario Gregorio Marañón y la Clínica Universidad de Navarra, han finalizado el ensayo clínico fase I de B0-112, la primera inmunoterapia desarrollada en España, promovido por la empresa biotecnológica Highlight Therapeutics. Este ensayo investiga la combinación de BO-112 y los anticuerpos anti PD1 nivolumab o pembrolizumab que ha demostrado su seguridad y potencial de revertir la resistencia a la inmunoterapia en pacientes con cáncer.

La formulación de BO-112 está basada en moléculas de ARN de doble cadena y logra una respuesta antitumoral directa que a su vez se ve reforzada gracias a la activación de los mecanismos de inmunidad innata. Este tratamiento es una inmunoterapia inyectada directamente en el tumor o en sus metástasis.

Los resultados han sido publicados en la revista Science Translational Medicine bajo el título Intratumoral nanoplexed poly I:C BO-112 in combination with systemic anti–PD1 for patients with anti–PD-1–refractory tumors. Este trabajo ha contado además con la participación de otros 5 hospitales españoles: Ramón y Cajal, 12 de Octubre, Quirón Pozuelo en Madrid, ICO Barcelona y Virgen de la Victoria en Málaga).

La línea de investigación que se sigue con BO-112 se inició con una primera etapa en la que se inyectó directamente el compuesto BO-112 en tumores de 16 pacientes con cáncer avanzado y se demostró que era seguro y producía cambios en las biopsias de los tumores inyectados que indicaban una potente activación del sistema inmune.

Segunda fase

En esta segunda fase se ha realizado un estudio basado en la combinación de BO-112 y anti PD-1, que son inhibidores de una proteina que permiten umentar la capacidad de las células T de destruir células cancerosas. El ensayo se realizó en un grupo de 28  pacientes con melanoma, cáncer de pulmón y cáncer renal a los que la inmunoterapia previa basada en un anti PD-1 (nivolumab o pembrolizumab) no les funcionó.

La combinación produjo una estabilización de la enfermedad en 10 de ellos y una disminución objetiva en el tamaño de sus tumores en otros 3. De los pacientes que obtuvieron ese beneficio, 2 diagnosticados con melanoma avanzado se mantienen en remisión de su enfermedad a fecha de hoy, dos años desde el inicio del tratamiento. En los pacientes con mayor beneficio se demostró mediante análisis molecular una activación del sistema inmune mayor de la que se produjo en aquellos pacientes en los que la combinación no funcionó.

Alternativa terapéutica

En palabras del Dr. Iván Márquez Rodas, del Servicio de Oncología Médica del Hospital General Universitario Gregorio Marañón y co-director del proyecto, “esta estrategia de tratamiento intratumoral con BO-112, si se confirman los resultados en estudios más amplios, podría ayudar a revertir la resistencia primaria a inmunoterapia, un problema al que se enfrentan entre un tercio y la mitad de los pacientes que son tratados con inmunoterapia basada en anti PD-1 y para el cual necesitamos alternativas terapéuticas. El siguiente paso es avanzar en definir el perfil del paciente que más se pueda beneficiar y en el estudio de biomarcadores que ayuden a esa selección”.

CIMA UNavarra IgnacioMelero MariaRodriguePor otra parte, el Dr Ignacio Melero, investigador senior del Servicio de Inmunoterapia de la Clínica Universidad de Navarra y del Cima y co-director del proyecto, explica que “hemos demostrado que la mejor manera de utilizar ese compuesto es inyectarlo dentro de los tumores, porque dentro de las lesiones mimetiza muy bien a una infección viral y hace creer al sistema inmune que tiene que luchar contra una infección de un virus en el tejido tumoral”. El doctor Enrique de Miguel, radiólogo del Hospital Gregorio Marañón, señala que para la administración de fármacos antitumorales se utiliza como apoyo la ecografía, “que permite localizar el tumor y el trayecto de la aguja para evitar los vasos sanguíneos, y todo ello se hace en tiempo real, durante el procedimiento, lo que permite mayor precisión y seguridad”.

Mecanismos de acción

En el mismo número de la revista, el grupo de investigación liderado por el Dr Antoni Ribas en la Universidad de California Los Ángeles (UCLA), ha publicado las investigaciones efectuadas por el Dr Anusha Kalbasi y colaboradores que ahondan en nuevos mecanismos de acción de BO-112 en modelos animales.

Según el Dr Antoni Ribas, “BO-112 es como encender un fuego con una cerilla que funciona en madera mojada”, ya que BO-112 tiene la capacidad de iniciar respuestas antitumorales en modelos de resistencia a otras inmunoterapias.

A raíz de estos resultados se han puesto en marcha varios ensayos clínicos tanto dentro como fuera de España, que seguirán estudiando el papel de BO-112 en combinación con inmunoterapia en el tratamiento del cáncer. En concreto, según apunta el Dr. Melero, "estamos desarrollando nuevos ensayos clínicos en varios centros en España que se centran en el tratamiento de metástasis en el hígado de varios tipos de tumores. Asimismo, existen planes avanzados de comenzar el tratamiento de pacientes con melanoma que han demostrado resistencia al tratamiento con anticuerpos anti PD 1, que es la inmunoterapia estándar de esta enfermedad”.

Esos resultados son realmente importantes puesto que permitirían abrir el camino hacia la comercialización del producto, en caso de que demuestre ser efectivo. ”Se trata de una aproximación muy prometedora en el ámbito de la inmunoterapia del cáncer que se incluye dentro del uso de agentes inmunoestimulantes por via intratumoral. Al menos una veintena de agentes se están ensayando en pacientes por esta via novedosa, haciendo de este un campo de investigación sumamente competitivo”.

Artículos de referencia:

1. I. Marquez-Rodas, F. Longo, M. E. Rodriguez-Ruiz, A. Calles, S. Ponce, M. Jove, B. RubioViqueira, J. L. Perez-Gracia, A. Gomez-Rueda, S. Lopez-Tarruella, M. Ponz-Sarvise, R. Alvarez, A. Soria-Rivas, E. de Miguel, R. Ramos-Medina, E. Castanon, P. Gajate, C. Sempere-Ortega, E. Jimenez-Aguilar, M. A. Aznar, A. Calvo, P. P. Lopez-Casas, S. Martin-Algarra, M. Martin, D. Tersago, M. Quintero, I. Melero, Intratumoral nanoplexed poly I:C BO-112 in combination with systemic anti–PD-1 for patients with anti–PD-1–refractory tumors. Sci. Transl. Med. 12, eabb0391 (2020).

2. A. Kalbasi, M. Tariveranmoshabad, K. Hakimi, S. Kremer, K. M. Campbell, J. M. Funes, A. Vega-Crespo, G. Parisi, A. Champekar, C. Nguyen, D. Torrejon, D. Shin, J. M. Zaretsky, R. D. Damoiseaux, D. E. Speiser, P. P. Lopez-Casas, M. Quintero, A. Ribas, Uncoupling interferon signaling and antigen presentation to overcome immunotherapy resistance due to JAK1 loss in melanoma. Sci. Transl. Med. (2020) doi:10.1126/scitranslmed.abb0152.

 



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