Investigación Por S. A. D. Lunes, 05 Marzo 2018 16:11
investigación del centro del cáncer de salamanca

Avance para comprender por qué se origina la leucemia linfoblástica aguda

Este trabajo aporta por primera vez la evidencia in vivo para el desarrollo de este tipo de cáncer en la sangre, el más frecuente en niños y adolescentes y con muy mal pronóstico

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Equipo dirigido por el doctor Isidro Sánchez en el Centro del Cáncer. Equipo dirigido por el doctor Isidro Sánchez en el Centro del Cáncer.

Investigadores del Centro del Cáncer de Salamanca ha comprobado como la pérdida del gen Pax5 genera el cambio metabólico clave en la génesis de la leucemia linfoblástica aguda precursora de células B, como resultado de la susceptibilidad del gen BCR-ABL. Esta investigación aporta por primera vez la evidencia in vivo para el desarrollo de este tipo de cáncer en la sangre, el más frecuente entre niños y adolescentes.

La leucemia linfocítica aguda, también denominada leucemia linfoblástica aguda, es un cáncer que se inicia en las células precursoras de la diferenciación hematopoyética. La leucemia linfoblástica aguda precursora de células B es un tipo de leucemia linfocítica aguda. Aunque tiene poca incidencia, es la que más afecta a niños y adolescentes y es una enfermedad de muy mal pronóstico.

A día de hoy no se conocen las causas que originan la leucemia linfoblástica aguda precursora de células B y, por tanto, no se puede prevenir. Cuando en medicina se conocen las causas que genera una enfermedad se puede prevenir su aparición, es decir, contar con estrategias para que la enfermedad no aparezca. En la actualidad, el esclarecimiento de los mecanismos moleculares que dan lugar al desarrollo de tumores sigue siendo un enorme desafío para la ciencia básica, pero también representa un paso esencial en el desarrollo de nuevos fármacos.

En las investigaciones que se están llevando en el mundo para comprender la causa de la leucemia linfoblástica aguda precursora de células B se persigue comprender la predisposición genética para desarrollarla, así como identificar los factores de riesgo ambientales que generan cambios (mutaciones) en determinados genes, sobre todos aquellos genes implicados en controlar la diferenciación linfoide.

Para comprender por qué una célula que contiene el gen BCR-ABL se transforma, se deben describir los mecanismos moleculares implicados. En este sentido se sabe que el gen Pax5 tiene la función de codificar la proteína activadora específica del linaje de células B y se expresa en las etapas tempranas de la diferenciación de células B. Mientras que el estudio del gen BCR-ABL es fundamental en la comprensión de la biología de la leucemia, ya que se sabe que un porcentaje significativo de niños sanos son portadores de células portadoras del gen BCR-ABL.

Uno de los desencadenantes

Desde el abordaje de la leucemogénesis, el grupo de investigación dirigido por el doctor Isidro Sánchez, investigador del CSIC, que trabaja en el Centro de Investigación del Cáncer (CIC-IBMCC), ha identificado uno de los desencadenantes de la leucemia linfoblástica aguda precursora de células B. En concreto, mediante este trabajo han demostrado que la pérdida del gen Pax5 genera el cambio metabólico clave en la génesis de la leucemia linfoblástica aguda precursora de células B, como resultado de la susceptibilidad conferida por el gen BCR-ABL.

En esta investigación se evidencia que la aparición del gen BCR-ABL crea un clon preleucémico que permanece clínicamente silente hasta que los eventos secundarios que generan mutaciones dan lugar a la leucemia linfoblástica aguda precursora de células B. Estas mutaciones dan como resultado una actividad transcripcional de Pax5 reducida, alterando la expresión del gen diana, lo que pone de relieve el hecho de que las deleciones de Pax5 podrían contribuir a la leucemogénesis.

Para desentrañar el origen de este tipo de leucemias se investiga con ratones, porque en los hospitales se diagnostica la enfermedad cuando se ha desarrollado. Se trata de investigar mediante modelos animales los procesos previos a la enfermedad para poder prevenirla. Como en la actualidad se desconoce el mecanismo que provoca la evolución de las células preleucémicas a leucémicas, el grupo dirigido por Isidro Sánchez-García ha diseñado un modelo de ratón en un estado preleucémico que se asemeja a la enfermedad en humanos.

Dentro de esta línea de investigación se han identificado clones preleucémicos que se encuentran en la sangre del cordón umbilical y que ya portan lesiones oncogénicas en BCR-ABL. Aunque esta presencia de lesiones no determina el desarrollo de la enfermedad, (de hecho, muchas personas con dichas lesiones no desarrollan la enfermedad, mientras que otras tienen un periodo de latencia largo), mediante este modelo de ratón, que tiene limitada la expresión del gen BCR-ABL, el trabajo sugiere que el inicio de la leucemia linfoblástica aguda precursora de células B implica la funcionalidad del gen Pax5 reducida.

Cuando la funcionalidad del gen Pax5 está reducida, se ha logrado demostrar, mediante esta investigación, que células pro-B experimentan un cambio metabólico energético y demandan más glucosa. En efecto, se ha evidenciado que la pérdida de la función de Pax5 puede conducir la reprogramación metabólica, durante la progresión de la enfermedad, a través de la regulación transcripcional de estos genes metabólicos.

Primer experimento in vivo

Por todo ello, este trabajo desarrollado por los investigadores del IBMCC muestran por primera vez in vivo la evidencia de que la combinación entre el gen BCR-ABL (en célula madre hematopoyética) y la reprogramación metabólica impuesta por la expresión reducida del gen Pax5 es suficiente para el desarrollo de la leucemia linfoblástica aguda precursora de células B.

Estos resultados son especialmente significativos porque muestran similitudes entre el modelo de ratón empleado y las muestras humanas de leucemia linfoblástica aguda precursora de células B. Se ha observado una firma metabólica similar en muestras humanas con leucemia linfoblástica aguda precursora de células B.

El trabajo publicado en la revista científica Cancer Research es el resultado de una colaboración internacional donde participan los laboratorios dirigidos por los profesores Arndt Borkhardt, de la Universidad de Düsseldorf, Alemania y Marcus Muschen de Beckman Research Institute of City of Hope, de Estados Unidos.

 

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