Investigación Por S. A. D. Viernes, 29 Enero 2021 11:58
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El equipo del Dr. Barbacid descubre el porqué del fracaso de fármacos contra cánceres causados por mutaciones KRAS

Un nuevo trabajo que aparece hoy en la versión online de la revista 'Cancer Cell' nos sitúa más cerca de bloquear estos oncogenes, causantes de más del 20% de los tumores

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Un nuevo trabajo que aparece hoy en la versión online de la revista Cancer Cell desarrollado por el equipo del Dr. Mariano Barbacid nos sitúa más cerca de bloquear los oncogenes KRAS,, causantes de más del 20% de los cánceres, especialmente de pulmón y páncreas. Demuestran que la quinasa RAF1, la diana más prometedora hasta el momento contra estos tumores al combinar un máximo de actividad terapéutica con una toxicidad tolerable, no actúa a través de su actividad quinasa.

Una de las ultimas fronteras de la medicina de precisión en Oncología es el desarrollo de inhibidores selectivos contra los oncogenes KRAS, causantes de más del 20% de todos los tumores humanos, especialmente los adenocarcinomas de pulmón y páncreas, dos de los cánceres con peor pronóstico.

A finales del año pasado la FDA aprobó Sotorasib, el primer inhibidor de KRAS, pero que solo actúa en aquellos oncogenes activados por la mutación G12C, una de las más de 20 distintas mutaciones que activan este oncogén.

Dada la dificultad de bloquear KRAS directamente, la industria farmacéutica ha intentado inhibir este oncogén diseñando inhibidores contra las proteínas responsables de transmitir su actividad oncogénica (efectores). La mayoría de estos efectores son quinasas, un tipo de enzimas que pueden ser fácilmente abordables desde un punto de vista farmacológico. Desgraciadamente, ninguno de los inhibidores generados contra la actividad quinasa de estos efectores ha podido ser aprobado por la FDA debido, bien a su falta de actividad terapéutica, bien a sus inaceptables toxicidades.

El grupo del Dr. Barbacid, utilizando técnicas de manipulación génica en modelos animales, ha proporcionado una explicación científica a estos fracasos al demostrar que la eliminación de estos efectores induce una toxicidad en el aparato digestivo de los ratones de tal magnitud que causa su muerte en pocos días.

Sin embargo, un exhaustivo análisis de los distintos efectores de los oncogenes KRAS, les ha permitido identificar una posible excepción. Tal y como se publicó en dos trabajos aparecidos en Cancer Cell en 2018 y 2019, la eliminación selectiva de un efector directo de KRAS, la quinasa RAF1, producía un importante efecto terapéutico en tumores de pulmón y de páncreas (en este último caso, en combinación con la eliminación de una segunda proteína el EGFR) sin inducir serias toxicidades.

¿Como explicar entonces el fracaso de los inhibidores de la actividad quinasa de RAF1 (y de otros miembros de la familia RAF) en ensayos clínicos? ¿Acaso los ratones responden de forma diferente que los seres humanos a la inhibición de esta quinasa?

Los nuevos resultados

Un trabajo aparecido ayer en la prestigiosa revista Cancer Cell proporciona una inesperada respuesta a esta aparente contradicción.

Utilizando técnicas de manipulación génica en lugar de inhibidores de quinasas, el grupo del Dr. Barbacid ha demostrado que la actividad terapéutica resultante de la eliminación de RAF1 no se debe a la falta de actividad quinasa sino a la inhibición de su actividad anti-apoptótica, una actividad independiente de las propiedades enzimáticas de RAF1. En otras palabras, la inhibición de la actividad quinasa de RAF1 no induce ningún efecto terapéutico, afirman Manuel Sanclemente, el primer autor y la Dr. Mónica Musteanu, co-directora de este trabajo.

Según, el Dr. Barbacid, la importancia de estos resultados se va a ver plasmada en los cambios de estrategia que la industria farmacéutica va a empezar a experimentar en los próximos años abandonando la generación de inhibidores de la actividad quinasa de RAF1 para concentrarse en el diseño de “degrons”, una nueva clase de moléculas químicas capaces de inducir la degradación selectiva de proteínas implicadas en cáncer.

Esta es un área que esta experimentando un importante auge en el mundo de la Medicina de Precisión al permitir el diseño de inhibidores selectivos contra proteínas que, bien no tengan una actividad enzimática farmacológicamente abordable como el propio KRAS, bien que no la utilicen en los procesos oncogénicos como ha resultado ser el sorprendente caso de RAF1.

Artículo de referencia:

RAF1 kinase activity is dispensable for KRAS/p53 mutant lung tumor progression. Manuel Sanclemente, Patricia Nieto, Sara Garcia-Alonso, Fernando Fernández-García, Laura Esteban-Burgos, Carmen Guerra, Matthias Drosten, Eduardo Caleiras, Jorge Martinez-Torrecuadrada, David Santamaría, Monica Musteanu and Mariano Barbacid. Molecular Oncology, Biotechnology and Structural Biology Programs, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). CANCER CELL, January 28th. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.01.008

 



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