Investigación Por S. A. D. Viernes, 24 Septiembre 2021 11:06
CONGRESO ESMO 2021

Horizonte de esperanza para el cáncer con nuevos agentes dirigidos e inmunoterapia

Enfoques terapéuticos innovadores enmarcados en la medicina de precisón contras las mutaciones genéticas abren nuevas vías para tratar diferentes tumores

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El doctor Andrés Cervantes, del Hospital Clínic Universitario de Valencia. El doctor Andrés Cervantes, del Hospital Clínic Universitario de Valencia.

Los datos de los ensayos clínicos más innovadores presentados en el Congreso ESMO 2021 sugieren que nuevos tratamientos contra el cáncer están en el horizonte, con un claro énfasis en la medicina de precisión. A pesar de que la investigación médica sufrió reveses en los primeros meses de la pandemia de covid-19, la riqueza de nuevos agentes prometedores y enfoques terapéuticos innovadores actualmente en desarrollo es evidencia de que el campo de la oncología está mirando una vez más hacia el futuro, cerrando la cita anual de la comunidad oncológica con un mensaje de esperanza.

A medida que la medicina personalizada llega a la mayoría de edad, se está identificando un número cada vez mayor de alteraciones genéticas en las células cancerosas como objetivos potenciales para nuevas terapias. Un ejemplo es una mutación que causa la pérdida de la función del gen supresor de tumores ARID1A, que se encuentra en aproximadamente del 10 al 50% de los tumores sólidos, incluidos los cánceres de endometrio, vejiga, colorrectal y de las vías biliares.

En un ensayo de fase II, del agente dirigido ceralasertib, para el que se presentaron resultados provisionales en el Congreso ESMO de este año, se observó un beneficio clínico definido como enfermedad estable durante al menos seis meses para tres de cada 10 pacientes con tumores sólidos avanzados que exhiben pérdida de función ARID1A. Dos participantes con cáncer de endometrio permanecieron en el tratamiento y mostraron respuestas completas continuas 16 y 21 meses respectivamente después de su inicio.

Según el Dr. Rodrigo Dienstmann, Oncoclinicas, Brasil, experto en desarrollo temprano de fármacos no involucrado en el estudio, estos datos son prometedores y se suman a la creciente evidencia de que los tumores con este tipo de alteración son potencialmente sensibles a las terapias dirigidas que explotan los defectos en la capacidad de las células cancerosas para reparar el daño a su ADN: "Todavía tenemos que entender si esto es dependiente del tipo tumoral y si otras alteraciones dentro del tumor deben tenerse en cuenta. Porque vemos mutaciones de ARID1A en muchos cánceres, desde neoplasias ginecológicas hasta neoplasias malignas esofágicas, pero actualmente no sabemos si tienen el mismo comportamiento en cada enfermedad. Es por eso que en el futuro, será clave obtener una imagen genómica completa del cáncer a través de la secuenciación de próxima generación al principio del viaje de tratamiento", afirmó.

La esperanza de que los medicamentos dirigidos a una mutación específica puedan tratar eficazmente múltiples enfermedades diferentes en las que desempeña un papel es también lo que motivó el uso compasivo de alpelisib, un agente aprobado para el tratamiento del cáncer de mama mutado en PIK3CA, entre pacientes con espectro de sobrecrecimiento relacionado con PIK3CA (PROS), un síndrome raro y potencialmente mortal causado por mutaciones esporádicas en el mismo gen y que conduce a malformaciones y crecimientos excesivos en diferentes partes del cuerpo.

Un análisis retrospectivo de las historias clínicas de los pacientes de este programa de uso compasivo mostró que de 31 casos evaluables, se informaron reducciones en los crecimientos excesivos para 23 individuos (74%) junto con mejoras clínicamente significativas y duraderas de los signos y síntomas relacionados con PROS en la mayoría de los pacientes (55-91%). El medicamento demostró ser seguro en esta población principalmente pediátrica, con un 91% de los participantes que permanecieron en tratamiento al final del estudio.

La profesora Alessandra Curioni-Fontecedro, oncóloga médica del Hospital Universitario de Zúrich, Suiza, que no participó en la investigación, comentó: "Gracias al uso cada vez más generalizado de pruebas genéticas amplias, los medicamentos que conocemos en oncología ahora están encontrando nuevas aplicaciones potenciales: el uso de alpelisib es un enfoque muy interesante para este raro grupo de enfermedades sin opciones de tratamiento aprobadas hasta la fecha".

Administración de agentes anticancerígenos directamente al núcleo de la célula tumoral

Según el doctor Andrés Cervantes, Hospital Clínic Universitario Valencia, España, otro enfoque de tratamiento novedoso que se mostró prometedor en ESMO 2021 está representado por los conjugados de fármacos de anticuerpos (ADC), que utilizan anticuerpos que se unen a proteínas que se sabe que son producidas en exceso por una amplia gama de tumores para penetrar en las células cancerosas y liberar agentes citotóxicos que harán que las células mueran de una manera altamente dirigida mientras preservan el tejido sano en el cuerpo. "Las proteínas dirigidas son tan comunes que en un ensayo clínico de Fase I / II del fármaco de anticuerpos conjugado DS-7300, los investigadores decidieron no seleccionar pacientes en función de la expresión de la proteína relevante B7-H3", anotó Cervantes.

La actividad antitumoral de DS-7300 fue sugerida por respuestas parciales al fármaco observadas en 15 de los 70 pacientes (21%) inscritos en el estudio, con participantes fuertemente pretratados (mediana de cuatro líneas previas de terapia) que lograron reducciones en el tamaño del tumor observadas para durar hasta 40 semanas después del inicio del tratamiento. Los primeros signos de eficacia se informaron de manera similar en un primer ensayo en humanos del fármaco de anticuerpos conjugado SKB264 , donde seis de 17 pacientes (35%) con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos respondieron al tratamiento. Ambos ensayos ahora están reclutando pacientes adicionales para determinar aún más la eficacia en tumores que incluyen cáncer de mama, ovario, gástrico, pulmón, esófago y próstata.

"Es sorprendente que a pesar de que estos fueron ensayos clínicos tempranos, ambos vieron respuestas en diferentes tipos de cáncer con medicamentos que parecen ser bien tolerados, ya que no se observaron toxicidades limitantes de la dosis, lo que subraya el valor futuro de los ADC para una población más amplia de pacientes con cáncer. Ha llegado el momento de estudiar este prometedor enfoque terapéutico en ensayos más grandes para saber contra qué otros tipos de tumores puede ser eficaz", dijo Cervantes.

Horizontes ampliados en inmunoterapia

En el tan publicitado campo de la inmunoterapia, se están utilizando nuevas tecnologías y mecanismos de la enfermedad en un intento de mejorar la eficacia de este enfoque de tratamiento entre los pacientes con tumores sólidos, de los cuales solo entre el 15 y el 20% tienen respuestas duraderas a los inhibidores del punto de control inmunitario existentes. Curioni-Fontecedro destacó los resultados excepcionales (5) observados con un nuevo tipo de terapia celular, TC-210, que adapta las propias células T de la paciente para reconocer la proteína diana mesotelina presente en la superficie de las células tumorales en enfermedades como el cáncer de ovario y el mesotelioma.

En un estudio de escalada de dosis presentado en ESMO 2021, todos menos uno de cada 16 pacientes experimentaron una reducción en el tamaño de su tumor, y seis participantes vieron sus tumores reducirse en más del 50% después de una sola infusión de TC-210. Entre los pacientes con mesotelioma, que componen tres cuartas partes de la población del estudio, la mediana de supervivencia general fue de 337 días.

"No ha sucedido mucho más en términos de tratamiento para el mesotelioma, por lo que este tipo de terapia celular podría eventualmente marcar una diferencia real para los pacientes", dijo Curioni-Fontecedro. Si bien citó el complejo y largo proceso de producción actual de las terapias celulares como un obstáculo práctico y económico para su desarrollo posterior, Curioni-Fontecedro también sugirió que la heterogeneidad de los tumores puede requerir enfoques dirigidos a múltiples objetivos moleculares en el futuro.

Este fue el caso en otro estudio que presentó datos de seguimiento a largo plazo de 75 pacientes con cánceres relacionados con el virus del papiloma humano (VPH) que habían agotado las opciones de tratamiento estándar y se habían inscrito en ensayos de Fase I y Fase II para recibir bintrafusp alfa, un agente diseñado para activar la respuesta inmune del cuerpo al cáncer al bloquear simultáneamente la conocida proteína del punto de control inmunitario PD-L1 e inhibir la actividad de la molécula inmunosupresora TGF-β producida por el cáncer. células. La mediana de la duración de la respuesta al tratamiento fue de 17 meses, con algunos pacientes que continuaron respondiendo durante mucho más tiempo, y la mediana de supervivencia general fue de 21 meses, con el 40% de los pacientes viviendo más de cuatro años después de comenzar el tratamiento.

El profesor Sebastian Kobold, de la Universidad de Munich, Alemania, un experto en inmunooncología sin vínculos con la investigación, comentó: "Este enfoque de doble orientación causó una respuesta bastante dramática en pacientes con cánceres avanzados positivos para el VPH, incluso logrando remisiones completas en cuatro pacientes con solo este agente, lo cual es muy alentador para un ensayo de fase temprana".

Kobold concluyó: "Necesitamos más de estos enfoques inmunoterapéuticos alternativos y, en paralelo, se requiere más trabajo para comprender, incluso para el bloqueo del punto de control inmunitario, cuáles son los pacientes que más se beneficiarán de este tipo de terapia para que podamos centrar los esfuerzos futuros en ellos".

"El Congreso ESMO 2021 confirmó firmemente que la investigación del cáncer funciona, incluso para cánceres raros que generalmente son huérfanos de nuevos tratamientos", agregó Antonio Passaro, Istituto Europeo di Oncologia, Italia. "El Congreso ESMO ha ofrecido el escenario para desarrollos prometedores que se presentarán a la comunidad oncológica, mirando más allá para el desarrollo de nuevos agentes, tanto para el enfoque impulsado por biomarcadores como diagnóstico, pero también para mejorar el manejo de la resistencia después de tratamientos moleculares o inmunes. Estas perspectivas bien podrían alentar a los oncólogos e investigadores del cáncer de todo el mundo a continuar en la búsqueda de mejorar significativamente la supervivencia y la calidad de vida de nuestros pacientes", añadió.

 



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