Investigadores del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca (CIC-IBMCC) pertenecientes al consorcio CIBERONC, dirigidos por el doctor Atanasio Pandiella, han descrito recientemente un nuevo mecanismo de resistencia a trastuzumab-emtansina (T-DM1) en cáncer de mama.
El T-DM1 es un fármaco del tipo de Antibody drug conjugate (ADC) que se usa para tratar un cierto tipo de tumores de mama, aquellos denominados HER2 positivos, que representan aproximadamente un 20% de todos los tumores mamarios. Suelen responder bien a terapias anti-HER2 convencionales, pero en algunos casos no se consiguen los efectos deseados porque no hay respuesta positiva o porque se vuelven insensibles con el tiempo.
Para luchar contra esta resistencia se ha desarrollado el T-DM1, que ha sido muy eficaz pero con el tiempo también ha desarrollado resistencia y por eso es necesario conocer el origen de tales resistencias para luchar contra ellas.
En el trabajo publicado el pasado mes en la revista científica Cancer Research, los investigadores del Centro del Cáncer de Salamanca describen uno de los mecanismos de escape que pueden utilizar las células tumorales de mama HER2+ para evitar la acción de T-DM1. Tal mecanismo se basa en un déficit de la función de los lisosomas, esos compartimentos celulares que se encargan de la digestión y degradación de las proteínas. De hecho, la acción antitumoral de T-DM1 requiere su internalización y degradación dentro de los lisosomas, gracias a la actividad de proteasas ácidas.
Los autores del trabajo aislaron células resistentes a T-DM1 para estudiarlas, y observaron que sus lisosomas presentan un pH más alcalino de lo habitual, lo cual dificulta la función de las proteasas ácidas.
El trabajo dirigido por Pandiella en el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, en colaboración con el doctor Joaquín Arribas, del Hospital Vall de Hebrón de Barcelona, y el doctor Alberto Ocaña, del Hospital Universitario de Albacete, también describe la existencia de otros mecanismos independientes de la alteración del pH lisosomal. Actualmente se están llevando a cabo estudios para caracterizar esos mecanismos.
En conjunto, estos estudios de resistencia a T-DM1 podrían facilitar la optimización del uso de ese fármaco en pacientes con cáncer de mama HER2+. Es más, el trabajo publicado puede ofrecer pistas acerca de los mecanismos generales de resistencia a ADCs, más allá de T-DM1. De hecho, se postula que otros ADCs que utilicen la misma vía de internalización y degradación de T-DM1 podrían perder eficacia si las células diana carecen de una función proteolítica lisosomal adecuada.
Grandes avances en cinco años
Este proyecto, Cómo combatir la resistencia a tratamientos antitumorales en cáncer de mama, esta financiado por la Fundación CRIS desde hace 5 años con grandes avances en busca de nuevas terapias para cánceres de mama agresivos.
Durante este año el grupo de investigación ha completado un ensayo en pacientes de Fase I donde se constató la seguridad de una nueva combinación de fármacos contra los tumores Her2+ resistentes a las terapias convencionales. Esta combinación se basa en utilizar las terapias convencionales (trastuzumab y paclitaxel) junto a dasatinib, un fármaco que ataca a la proteína Src, una molécula clave en el establecimiento de resistencias a los tratamientos convencionales, por lo tanto su inactivación mejoraría la eficacia de los fármacos habituales.
Los buenos resultados de este estudio de Fase I han permitido avanzar y continuar el desarrollo de esta terapia en un ensayo de Fase II que está mostrando unos excelentes resultados y una notable mejora en las pacientes. Por lo tanto, esta novedosa combinación de fármacos puede constituirse como una prometedora estrategia para tratar a pacientes con tumores Her2+ que ya no responden a las terapias convencionales. Los resultados finales de este ensayo se publicarán en 2018. Todos los datos de laboratorio que llevaron al desarrollo de este estudio se han llevado a cabo en ambas unidades de investigación.
Otro de los aspectos que centran las investigaciones de ambos grupos es el estudio de los tumores Triple Negativos, un tipo de cáncer que actualmente no tiene terapia específica que permita atacar a este tipo de células tumorales con máxima eficacia. La finalidad de los estudios de estos investigadores es identificar aquellos aspectos que diferencian a este tipo de tumores del resto para que puedan ser atacados selectivamente mediante fármacos.
En esta dirección, este año el grupo ha investigado el uso de una nueva combinación de fármacos que ha mostrado muy buenos resultados en modelos de laboratorio. Los datos del grupo muestran que ciertas proteínas relacionadas con la multiplicación celular están implicadas en el desarrollo de tumores triple negativos.
Por lo tanto, el uso de fármacos dirigidos contra algunas de estas proteínas (como el volasertib) junto a otros compuestos muy novedosos, que inhibe cambios epigenéticos denominados inhibidores de Bromodominios. Los buenos datos de esta investigación sientan las bases de una posible terapia específica que sea efectiva contra este tipo de tumores tan complicados de tratar.
En este sentido, el doctor Alberto Ocaña comenta que “aunque estamos actualmente en un momento de gran desarrollo de nuevas terapias, lo importante es encontrar el fármaco adecuado para el paciente adecuado, y posteriormente trasladarlo a la clínica”. Mientras que el doctor Atanasio Padiella añade que “estamos asistiendo a un desarrollo explosivo de nuevas terapias y estrategias antitumorales que nos hacen mirar al futuro con optimismo. La derrota del cáncer de mama está cada vez más cerca”.
CRIS Contra el Cáncer lanza el especial ‘#SuperJ Se Viste de Rosa’
La Fundación CRIS Contra el Cáncer celebra el Día Mundial del Cáncer de Mama, lanzando una edición especial de Super J al rescate! La Investigación en Clave. En este número, #SuperJ, Se viste de Rosa tiene como objetivo explicar de forma sencilla qué es el cáncer de mama, cómo prevenirlo y la importancia de la investigación en este tipo de cáncer cuando no existe tratamiento para pararlo. Cada año se diagnostican casi 26.000 nuevos casos den España de cáncer de mama, y al año mueren más de 6.000 mujeres a causa de esta enfermedad.
Jesús Sánchez, coordinador de los Proyectos Científicos de CRIS e ilustrador del comic, explica la importancia de la divulgación de la ciencia: “SuperJ está inspirado en el doctor Joaquín Martinez, director Científico de la Fundación CRIS Contra el Cáncer, investigador y hefe de Hematología del Hospital 12 de octubre, que en cada número se enfrenta a las preguntas de los internautas resolviendo sus dudas sobre cáncer e investigación”, y añade: “Es una forma original y sencilla de que la sociedad conozca y entienda el trabajo del investigador y los esfuerzos y tiempo que lleva desarrollar proyectos innovadores ”.
Por último, Marta Cardona, directora de la Fundación CRIS Contra el Cáncer, quiere hacer un llamamiento a la sociedad española “Desde CRIS queremos ofrecer una herramienta de comunicación, visual que de manera eficaz se entiendan conceptos complejos. En este número hemos querido hablar de cáncer de mama, resaltar la importancia de que la mujer debe hacerse revisiones, pero sobre todo de la importancia de la investigación en cánceres agresivos para la búsqueda de tratamientos innovadores que acaben con ellos”.
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