Investigación Por S. A. D. Martes, 16 Marzo 2021 10:28
Grupo de Telómeros y Telomerasa del CNIO

Nueva vía para el tratamiento de la fibrosis renal al demostrar que está causada por el acortamiento de los telómeros

Esta enfermedad conduce a la insuficiencia renal, solo tratable hoy día con diálisis y cuya incidencia está en aumento por el envejecimiento de la población

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 De izqda. a dcha., Sarita Saraswati, Paula Martínez y Maria A. Blasco. De izqda. a dcha., Sarita Saraswati, Paula Martínez y Maria A. Blasco. CNIO

Muchas enfermedades tienen como factor común el envejecimiento. ¿Y si fuera posible tratarlas actuando sobre las causas de la vejez? En concreto, sobre el acortamiento de los telómeros, las estructuras que protegen los cromosomas.

Es la estrategia que explora el Grupo de Telómeros y Telomerasa del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), que ya han logrado, en ratones, curar la fibrosis pulmonar y el infarto alargando los telómeros. Ahora dan un primer paso para intentarlo con la fibrosis renal, al demostrar que los telómeros cortos están en el origen de esta enfermedad también asociada al envejecimiento. El nuevo trabajo se publica esta semana en la revista Nature Aging.

La fibrosis renal es la principal alteración que conduce a la insuficiencia renal, una enfermedad solo tratable hoy en día con diálisis. Se caracteriza por un exceso de cicatrización del tejido, que se endurece y pierde su funcionalidad.

“Estos resultados muestran el importante papel de los telómeros cortos en su desarrollo, y al hacerlo sin duda abren nuevas vías para el tratamiento de la fibrosis renal”, afirma la primera firmante del trabajo, Sarita Saraswati, investigadora en el grupo de Telómeros y Telomerasa del CNIO.

Los autores, liderados por Maria A. Blasco, explican además la vía que conecta los telómeros cortos con la fibrosis renal: el fenómeno llamado transición epitelio mesénquima (EMT por sus siglas en inglés), un proceso básico clave en el funcionamiento del organismo que interviene en la regeneración y la cicatrización. Los telómeros cortos exacerban la EMT en los riñones y promueven así la cicatrización patológica del tejido renal, la fibrosis.

“Es algo novedoso, es la primera vez que se vincula los telómeros cortos con la transición epitelio mesénquima”, dice Blasco. “Es una conexión importante además porque este proceso, y los genes que lo regulan también están implicados en el cáncer”.

La sorpresa ha sido buscada. Se sabía que la sobre-expresión de genes responsables de la transición epitelio mesénquima podía dar lugar a fibrosis renal; por otra parte, también se había descrito que los pacientes de fibrosis renal tienen telómeros más cortos. Así que “fuimos expresamente a mirar si en nuestros ratones con telómeros cortos y fibrosis renal estaba alterada la expresión de los genes implicados en la transición epitelio mesénquima, para ver si los telómeros cortos podían ser el detonante de la alteración de genes de EMT”, explica Blasco. “En efecto, así era”.

Afecta a más del 10% de mayores de 65

Se estima que un 11% de mayores de 65 años tiene insuficiencia renal crónica moderada, una alteración potencialmente letal cuya incidencia está aumentando por el envejecimiento de la población. La fibrosis renal es una de las lesiones predictoras de gravedad de la insuficiencia renal.

El grupo de Blasco en el CNIO ya ha demostrado que los telómeros cortos están en el origen de otras enfermedades asociadas al envejecimiento, como la fibrosis pulmonar. Para investigar si ocurre lo mismo con la fibrosis renal trabajaron con un modelo animal que reproduce lo que, según su hipótesis, sucede en personas mayores con fibrosis pulmonar: un ratón con telómeros cortos al que además se expone a dosis bajas de un tóxico para los riñones, imitando la exposición de las personas a daños ambientales a lo largo de su vida.

Los telómeros son proteínas que protegen el extremo de los cromosomas cuando la célula se divide, algo que sucede muchas veces durante la vida para -entre otras cosas- regenerar los tejidos. Con cada división celular los telómeros se acortan, hasta que el acortamiento es excesivo y los cromosomas quedan desprotegidos. Las células así dañadas dejan de dividirse, y el tejido envejece.

Ratones que reproducen la enfermedad humana

En este trabajo los investigadores vieron que el acortamiento de los telómeros de por sí no basta para producir fibrosis renal, algo esperable porque esta enfermedad no afecta al 100% de las personas mayores. En cambio, si a los ratones con telómeros cortos se les exponía a dosis bajas del tóxico, sí desarrollaban fibrosis renal. “Los ratones reprodujeron todos los síntomas de la enfermedad humana”, explica Blasco.

El tóxico administrado -ácido fólico- “no basta para inducir fibrosis en ratones sanos, pero actúa de manera sinérgica con los telómeros cortos”, se explica en el trabajo.

Para asegurarse de que los telómeros tienen, en efecto, un papel causal en la enfermedad los investigadores crearon otro modelo de ratón sin la proteína Trf1, esencial en el funcionamiento de los telómeros. Estos ratones con telómeros dañados también desarrollaron fibrosis renal, “lo que subraya la importancia del correcto funcionamiento de los telómeros para evitar la fibrosis renal”, escriben los autores.

Telómeros cortos que cambian la expresión de los genes

Conocedores de que en los pacientes de insuficiencia renal están sobreexpresados los genes implicados en la transición epitelio mesénquima, los autores investigaron la expresión de estos genes en los ratones con telómeros cortos. En efecto, “hallamos que los telómeros cortos inducen cambios en la expresión de genes implicados en la EMT”.

Como demostración última de la importancia de los telómeros en la fibrosis renal, los autores cultivaron células de riñón en las que expresaron el gen de la enzima telomerasa, que alarga los telómeros. En estas células con telómeros restaurados de nuevo el programa de la transición epitelio mesénquima volvía a la normalidad, y las células recuperaban su aspecto sano, previo a la fibrosis.

“Dado que con la edad los telómeros cortos se acumulan en el organismo, es tentador especular que la presencia de telómeros cortos puede tener un papel al menos parcial en la activación de un programa patológico de transición epitelio-mesénquima como la que tiene lugar en el cáncer y en diferentes tipos de fibrosis de tejidos”, concluyen los autores.

Para Saraswati, “teniendo en cuenta el gran impacto que tienen la fibrosis en el cáncer, es muy relevante describir el origen de la fibrosis renal y correlacionarlo con la presencia de telómeros cortos”.

El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, la Agencia Estatal de Innovación, el Consejo Europeo de Investigación, el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, la Comunidad de Madrid, la Fundación Botín y Banco Santander a través de Santander Universidades y World Cancer Research.

Artículo de referencia:

Short and dysfunctional telomeres sensitize the kidneys to develop fibrosis. Sarita Saraswati, Paula Martínez, Osvaldo Graña-Castro, Maria A. Blasco (Nature Aging, 2021). DOI: 10.1038/s43587-021-00040-8

 



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