Hace tres años, el equipo de investigadores liderado por Óscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), obtenía por primera vez una fotografía panorámica de las proteínas que participan en uno de los procesos más importantes y delicados de las células: la copia del material genético cuando hay división celular.
Fue entonces cuando observaron que aquellos lugares del genoma donde se copia el ADN estaban altamente enriquecidos en unas modificaciones de las proteínas muy particulares, las SUMOilaciones, y empobrecidas en otras llamadas ubiquitinaciones, sin entender el porqué.
La continuación del trabajo, publicado hoy en la revista Nature Structural & Molecular Biology, revela cómo el balance entre estas marcas químicas en estas regiones es, de hecho, fundamental para la división del material genético. Durante este proceso, la proteína USP7 viaja con el séquito de moléculas que forman parte del replisoma –conjunto de proteínas que participan en el proceso de copia del ADN–, y elimina marcas de ubiquitinación de las proteínas del complejo, explicando así el porqué de la baja concentración de ubiquitina en estas zonas.
“USP7 actúa como un guardia urbano que regula las marcas o señales de tráfico cerca del replisoma. Eliminando ubiquitinas evita que las proteínas del replisoma sean expulsadas, favoreciendo así su concentración y el proceso de copia del ADN”, explica Fernández-Capetillo.
Como describía el equipo en el anterior trabajo, los replisomas contienen hasta 50 proteínas distintas que participan en el delicado proceso de copia del material genético. Unas proteínas abren la doble hélice de ADN, otras lo retuercen para favorecer la copia, otras lo estabilizan, etc., y todas ellas se desplazan a la vez por el genoma para asegurar su copia completa. Para entender el papel de USP7 y su acción de tijera sobre las marcas de ubiquitina durante el proceso de copia del ADN, los investigadores utilizaron herramientas de proteómica avanzada.
Cómo funcionaban
“Sabíamos que las proteínas del replisoma podían tener ambas modificaciones simultáneamente [ubiquitinaciones y SUMOilaciones], pero no sabíamos cómo funcionaban. Ahora sabemos que la acción de USP7 elimina las marcas de ubiquitina sobre aquellas proteínas que están también SUMOiladas en las zonas de replicación, lo que explica por qué hay concentraciones bajas de ubiquitina y altas de SUMO”, explica Fernández-Capetillo.
Este balance entre SUMO y ubiquitina establece un código que regula la concentración de proteínas en el replisoma. “Si una proteína está SUMOilada se enriquece en el replisoma, pero si, además, está ubiquitinada es expulsada. Se trata de un código de señales o banderas que regula la concentración de factores en la zona de copia del ADN”, aclaran los investigadores. Aparte del interés académico, estos estudios son relevantes en quimioterapia. Actualmente se están estudiando en fases preclínicas inhibidores de USP7 como posibles anticancerígenos.
“El modelo que se había propuesto es que los compuestos incrementan los niveles de p53, provocando así el suicidio de las células tumorales. Nuestros datos indican que USP7 es esencial para la replicación del genoma en células con o sin p53”, apunta.
Con estos datos en mano, los autores del trabajo alertan de que estas moléculas pueden no ser específicas contra los tumores. “Creemos que inhiben el proceso de división celular, independientemente de si las células son tumorales o sanas, por lo que habría que reconsiderar su uso para el tratamiento del cáncer de cara a futuro”. El estudio es el resultado de un trabajo de colaboración en el que han participado otros grupos del CNIO, como el Grupo de Replicación de ADN, liderado por Juan Méndez, la Unidad de Proteómica, liderada por Javier Muñoz, y el grupo de Andrés López-Contreras, de la Universidad de Copenhague.
La investigación ha sido financiada por el Ministerio de Economía y Competitividad, el Howard Hughes Medical Institute, el Consejo Europeo de Investigación y la Fundación Botín y Banco Santander, a través de Santander Universidades.
Recordamos que SALUD A DIARIO es un medio de comunicación que difunde información de carácter general relacionada con distintos ámbitos sociosanitarios, por lo que NO RESPONDEMOS a consultas concretas sobre casos médicos o asistenciales particulares. Las noticias que publicamos no sustituyen a la información, el diagnóstico y/o tratamiento o a las recomendaciones QUE DEBE FACILITAR UN PROFESIONAL SANITARIO ante una situación asistencial determinada.
SALUD A DIARIO se reserva el derecho de no publicar o de suprimir todos aquellos comentarios contrarios a las leyes españolas o que resulten injuriantes, así como los que vulneren el respeto a la dignidad de la persona o sean discriminatorios. No se publicarán datos de contacto privados ni serán aprobados comentarios que contengan 'spam', mensajes publicitarios o enlaces incluidos por el autor con intención comercial.
En cualquier caso, SALUD A DIARIO no se hace responsable de las opiniones vertidas por los usuarios a través de los canales de participación establecidos, y se reserva el derecho de eliminar sin previo aviso cualquier contenido generado en los espacios de participación que considere fuera de tema o inapropiados para su publicación.
* Campos obligatorios