Nuevos descubrimientos sobre la función supresora de tumores de las proteínas HERC

El estudio analiza los mecanismos de regulación de algunas vías de señalización molecular relacionadas con la carcinogénesis y la progresión tumoral y abre nuevas perspectivas a la lucha contra los cánceres humanos.

En el nuevo trabajo, que está dirigido por el catedrático José Luis Rosa, también participan los investigadores Leonardo Pedrazza, Taiane Schneider, Ramon Bartrons y Francesc Ventura, del Departamento de Ciencias Fisiológicas de la UB y del IDIBELL.

¿Como regula la ligasa HERC1 la activación de las cinasas ERK y p38?

La proteína p38, que pertenece a la familia de las cinasas activadas por mitógenos (quinasas MAP o MAPK), es un factor con un papel destacado en la respuesta a señales de estrés celular y en el control de la proliferación y el progreso de células tumorales.

En conjunto, las proteínas MAPK y las cinasas que las regulan -MAPKK y MAPKKK- participan en las cascadas de señalización intracelular como la vía RAF / MEK / ERK, que controla procesos celulares esenciales (crecimiento, proliferación, diferenciación, supervivencia y migración celular). Las disfunciones en la regulación de estas vías de señalización molecular pueden alterar el ciclo fisiológico celular y originar así el crecimiento y la proliferación tumoral.

Ahora, el estudio publicado en la revista Scientific Reports describe por primera vez como la enzima HERC1 -una ligasa de ubiquitina- es capaz de regular el proceso de migración celular mediante la vía de señalización de MKK3 / p38 regulada por el factor C-RAF.

El estudio amplía el conocimiento sobre la función supresora de tumores de las proteínas HERC (ligases de ubiquitina), unas enzimas que regulan la función de algunas proteínas implicadas en procesos como el crecimiento y la proliferación celular mediante su marcaje molecular con moléculas de ubiquitina (ubiquitinación). En concreto, el nuevo trabajo revela que la ligasa HERC1 es capaz de regular la activación de las cinasas ERK y p38 a través de la unión de moléculas de ubiquitina al factor C-RAF.

Tal y como apuntan los autores, el descubrimiento de una inesperada comunicación cruzada entre las proteínas RAF y la vía MKK3 / p38 abre nuevas perspectivas en busca de futuras dianas terapéuticas en la lucha contra los cánceres humanos.

Hay que recordar que el grupo investigador tiene una trayectoria destacada en el estudio de las proteínas HERC y su relación con diversas patologías (cáncer, ataxia, etc.). En estudios previos, el equipo ha contribuido a la caracterización funcional de dos ligasas de ubiquitina HERC1 y HERC2 ( Frontiers in Oncology , 2019) y en la descripción del papel de la ligasa HERC1 en la regulación de la proliferación celular mediante la activación de la vía de señalización ERK por un mecanismo que afecta a la ubiquitinación y degradación de C-RAF ( Oncotarget, 2018).

¿La ligasa HERC2 y la regulación de la proteína p53, supresora de tumor?

En otro estudio, publicado en la revista Molecular Oncology, los expertos de la UB y del IBIBELL también han constatado que la proteína Mdm2 -el principal regulador de la proteína p53, supresora de tumores- también forma parte del complejo ternario conocido como a p53-HERC2-NEURL4. Son autores de esta investigación los expertos Jesús García Cano, Susanna Sánchez Tena, Joan Sala Gaston, Agnès Figueras, Francisco Viñals, Ramon Bartrons y Francesc Ventura, bajo la dirección del catedrático José Luis Rosa.

En los procesos tumorales, las células cancerígenas no responden a las señales moleculares que pueden inhibir su crecimiento proliferativo. La proteína p53, que está codificada por el gen TP53, es un factor de transcripción que regula la expresión de genes relacionados con la reparación del ADN, la estabilidad genómica, la parada del ciclo celular, la senescencia y la apoptosis (muerte celular).

En más del 50% de los cánceres humanos, el gen TP53 está mutado y origina una proteína p53 no funcional que induce la proliferación y el crecimiento de células tumorales. La forma activa de p53 está constituida por un tetrámero de cuatro subunidades idénticas, y los niveles de la proteína están estrictamente regulados por la ligasa de ubiquitina Mdm2. En un bucle de retroalimentación negativa, la expresión génica de Mdm2 está a su vez regulada transcripcionalmente por p53.

Según el nuevo trabajo, la enzima Mdm2 también forma parte del complejo p53-HERC2-NEURL4, por lo que una disminución de los niveles de HERC2 reduce a su vez la expresión del ARN mensajero de Mdm2 y, por tanto, la su transcripción. Cuando el ADN es alterado por efecto del agente quimioterapéutico bleomicina, la proteína Mdm2 se disocia del complejo p53-HERC2-NEURL4 y aumenta la fosforilación y la acetilación de la proteína p53 ligada a HERC2 y NEURL4.

El trabajo también constata que el promotor de Mdm2 -que contiene elementos de respuesta a p53- compite con HERC2 por la unión de p53, una característica que podría explicar el papel de HERC2 en la regulación del bucle p53-Mdm2 y, por tanto, su función en los mecanismos moleculares de supresión de tumores.