GFH009: un inhibidor de CDK9 potente y altamente selectivo para tratar neoplasias hematológicas

Dicho artículo, que traducido al español se titula La base farmacodinámica y mecanística de los efectos antineoplásicos de GFH009, un inhibidor de CDK9 potente y altamente selectivo para el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas, podría arrojar luz en el abordaje de enfermedades como la leucemia mieloide aguda.

El mecanismo de acción de GFH009

Para evadir los controles del ciclo celular, las células malignas dependen de la expresión rápida de proteínas seleccionadas para mitigar las señales proapoptóticas resultantes del daño causado tanto por los tratamientos contra el cáncer como por la proliferación excesiva desenfrenada. La señalización dependiente de la quinasa 9 dependiente de ciclina (CDK9) induce la transcripción de oncogenes posteriores que promueven el crecimiento tumoral, especialmente en cánceres hiperproliferativos adictos a oncogenes, como las neoplasias malignas hematológicas humanas. 

En este nuevo estudio, los investigadores Fusheng Zhou, Lili Tang, Siyuan Le, Mei Ge, Dragan Cicic, Fubo Xie, Jinmin Ren, Jiong Lan y Qiang Lu intentaron resumir el conocimiento actual que subyace al Mecanismo de acción (MOA) de GFH009 y explica su sólida actividad anticancerígena.

GFH009 en las neoplasias malignas hematológicas

“Comprender el MOA de GFH009 permite un camino de desarrollo clínico más óptimo, dado el potencial de beneficios significativos en pacientes con neoplasias hematológicas”.

GFH009, un potente inhibidor de molécula pequeña de CDK9 altamente selectivo, demostró actividad antiproliferativa en una variedad de líneas celulares derivadas de HHM, induciendo apoptosis con valores de IC50 por debajo de 0,2 μM en 7/10 líneas analizadas. GFH009 inhibió el crecimiento tumoral en todas las dosis en comparación con los controles e indujo la apoptosis de una manera dependiente de la dosis. 

Las inyecciones dos veces por semana de maleato GFH009 a 10 mg/kg prolongaron significativamente la supervivencia de los roedores portadores de xenoinjertos MV-4-11, mientras que su peso corporal se mantuvo estable. Hubo una marcada reducción de la expresión de las proteínas MCL-1 y c-MYC después de la exposición al fármaco, tanto in vitro como in vivo. A través de una rápida inhibición intermitente de CDK9, GFH009 ejerce un efecto proapoptótico en los modelos preclínicos de neoplasias malignas hematológicas desencadenadas por la privación dinámica de señales cruciales de supervivencia celular. 

“Nuestros resultados establecen mecánicamente a CDK9 como una vulnerabilidad abordable en una variedad de neoplasias malignas hematológicas y, junto con la selectividad de kinoma de clase superior previamente demostrada de GFH009 frente a otros inhibidores de CDK9, respaldan firmemente la justificación de los estudios clínicos actualmente en curso con este agente en la leucemia mieloide aguda y otras HHM”.

Artículo de referencia: The pharmacodynamic and mechanistic foundation for the antineoplastic effects of GFH009, a potent and highly selective CDK9 inhibitor for the treatment of hematologic malignancies