Avances para tratar la inflamación del sistema nervioso en enfermedades neurodegenerativas

Este trabajo, realizado por investigadores que pertenecen al Laboratorio de Plasticidad Neuronal y Neurorreparación del Instituto de Neurociencias de Castilla y León (INCYL) de la Universidad de Salamanca y al Instituto de Investigación Biosanitaria de Salamanca (IBSAL) supone un avance importante para lograr un futuro tratamiento frente a estas patologías. Las enfermedades neurodegenerativas, como el alzhéimer o el párkinson, están caracterizadas por la pérdida de neuronas, pero también por la inflamación del sistema nervioso. Este proceso inflamatorio —que involucra a células gliales (principalmente, microglía y astrocitos), células inmunitarias y moléculas inflamatorias— es un “arma de doble filo”. Inicialmente es beneficioso, y tiene como objetivo limitar el área afectada y resolver la causa que la desencadenó. Sin embargo, si la neuroinflamación se mantiene de forma crónica y desregulada, el resultado es un daño que contribuye a aumentar el deterioro y la muerte de neuronas.

El estudio publicado ahora indica que la administración de la molécula oleiletanolamida tiene efectos positivos para modular estos fenómenos, tal y como demuestran los experimentos realizados en ratones mutantes PCD (del inglés Purkinje Cell Degeneration), caracterizados por la pérdida posnatal temprana y agresiva en el cerebelo de las células de Purkinje, un tipo de neuronas.

“Es un buen modelo, porque muestra dos escenarios distintos de neurodegeneración, en el cerebelo y en el bulbo olfativo”, explica la autora principal del trabajo, Ester Pérez Martín, en declaraciones a DiCYT. El deterioro de las neuronas es diferente tanto en el tiempo de comienzo como en la intensidad y agresividad de la degeneración en cada una de estas dos zonas del cerebro, así que “resulta útil para evaluar tratamientos y para analizar qué ocurre en algunas enfermedades que difieren en estos dos aspectos”.

Restauración de las funciones motoras, cognitivas y sociales alteradas

Las causas de las enfermedades neurodegenerativas pueden ser variadas y aún desconocidas en algunos casos, pero estos ratones tienen signos comunes a todas ellas, como la muerte neuronal o el aumento del estado inflamatorio.

Además, este modelo animal es específico para la patología degenerativa infantil denominada CONDCA (del inglés Childhood-onset neurodegeneration with cerebellar atrophy o neurodegeneración infantil con atrofia cerebelosa). “Presenta la misma mutación y las mismas alteraciones en el comportamiento, así que ese paralelismo con humanos hace que sea un modelo preclínico especialmente relevante y gane importancia porque el salto a la clínica resulta más próximo”, indica la investigadora.

Un artículo publicado en 2021 en la revista Neurotherapeutics ya puso sobre la pista a este grupo de investigación, integrado también por Eduardo Weruaga, David Díaz y José Ramón Alonso, entre otros. Aquel estudio demostró que la administración de oleiletanolamida retrasaba la muerte de las células de Purkinje. “Vimos que el tratamiento no solo frenaba la pérdida neuronal, sino que también se restauraban las funciones motoras, cognitivas y sociales que estaban alteradas“, comenta Pérez Martín.

Sin embargo, surgía una nueva cuestión sobre si esta molécula podría ejercer un efecto protector indirecto sobre las neuronas a través de otros mecanismos en el ambiente que las rodea. Al analizar los mecanismos en este nuevo trabajo, los científicos demuestran que los resultados positivos se deben también a su acción contra la inflamación del sistema nervioso y las células gliales, signo común de las enfermedades neurodegenerativas.

Acción contra la inflamación del sistema nervioso

En realidad, la neuroinflamación es una respuesta del organismo ante un daño en el sistema nervioso que, inicialmente, tiene efectos positivos. “El incremento del estado inflamatorio es bueno cuando es agudo, es decir, si se produce por un periodo muy corto. Lo que busca es limitar el daño a la zona concreta del cerebro afectada por una infección o una lesión, por ejemplo”, aclara Ester Pérez Martín.

Sin embargo, en las enfermedades neurodegenerativas, el estado inflamatorio es crónico y está completamente desregulado, provocando un ambiente “neurotóxico” para las neuronas que agrava aún más la neurodegeneración.

En el marco de su tesis doctoral, la investigadora lleva años analizando cómo la molécula que centra este estudio consigue ejercer un efecto neuroprotector y a través de qué mecanismos modula la neuroinflamación y retrasa la muerte neuronal. Como demostraba el modelo, las células de la glía se activan y liberan sustancias proinflamatorias y, además, se produce una infiltración de leucocitos. Sin embargo, el compuesto administrado a los ratones influía en estos mecanismos, reduciéndolos y promoviendo un ambiente neuroprotector para las neuronas.

Ventajas de la oleiletanolamida

Como tratamiento, la oleiletanolamida ofrecería muchas ventajas, empezando porque se trata de una molécula que genera el cuerpo humano de manera natural. En condiciones fisiológicas normales, es un compuesto derivado de ácidos oleicos que se produce en el intestino. Sin embargo, en condiciones patológicas, puede ser producido por células gliales, en particular, por los astrocitos. “En enfermedades que afectan al sistema nervioso se produce un aumento de esta molécula”, comenta la experta.

Otro aspecto positivo es que, incluso administrada de forma oral, llega a la circulación sanguínea y es capaz de alcanzar el sistema nervioso central traspasando la barrera hematoencefálica, un problema que no pueden superar otras terapias. Además, ya hay estudios clínicos en los que se administra este compuesto en humanos. “En Estados Unidos se está usando como tratamiento para la obesidad”, comenta la investigadora. Esto “facilitaría enormemente los pasos” para su hipotética aprobación como tratamiento para las enfermedades neurodegenerativas, ya que ha demostrado no tener efectos secundarios remarcables.

Posible tratamiento complementario

A pesar de todo, a partir de estos resultados, sería clave ajustar dosis y tiempos de administración. Un paso imprescindible para poder continuar con esta línea de investigación será refinar aún más el tratamiento para mantener sus efectos a largo plazo. También será necesario trasladar los experimentos a otros modelos de neurodegeneración y comprobar si obtenemos resultados similares.

Probablemente, esta molécula “no se convertirá en el tratamiento estrella que frene completamente la neurodegeneración, pero puede ser complementario a otras terapias, porque la neuroinflamación está presente en la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas”, recuerda. Por eso, otra de las vías que pueden explorar los investigadores es combinar la oleiletanolamida con otras terapias ya existentes o futuras.

Referencia científica:

Pérez-Martín E, Pérez-Revuelta L, Barahona-López C, Pérez-Boyero D, Alonso JR, Díaz D, Weruaga E. ‘Oleoylethanolamide Treatment Modulates Both Neuroinflammation and Microgliosis, and Prevents Massive Leukocyte Infiltration to the Cerebellum in a Mouse Model of Neuronal Degeneration’. International Journal of Molecular Sciences. 2023; 24(11):9691. https://doi.org/10.3390/ijms24119691