Nueva diana terapéutica para un tipo raro de epilepsia infantil

Las encefalopatías epilépticas y del desarrollo son tipos raros de epilepsia que comienzan en la primera infancia. Uno de los tipos más comunes de epilepsia genética, el trastorno por deficiencia de CDKL5 (CDD), provoca convulsiones y trastornos del desarrollo; actualmente, los niños son tratados con medicamentos antiepilépticos genéricos, ya que todavía no existen un tratamiento específico dirigido a este trastorno.

La CDD implica la pérdida de la función de un gen que produce la enzima CDKL5, que fosforila las proteínas, lo que significa que agrega una molécula de fosfato adicional para alterar su función. Hasta ahora, los investigadores no han estado seguros de cómo las mutaciones genéticas en CDKL5 causan CDD.

Fosforilación de las proteínas

A través de su investigación, publicada hoy en Nature Communications, los investigadores examinaron ratones que carecían del gen CDKL5 y utilizaron una técnica llamada fosfoproteómica para buscar proteínas que sean un objetivo de la enzima CDKL5.

Identificaron un canal de calcio, Cav2.3, como objetivo. Cav2.3 permite que el calcio ingrese a las células nerviosas, excitando la célula y permitiéndole transmitir señales eléctricas. Esto es necesario para que el sistema nervioso funcione correctamente, pero una cantidad excesiva de calcio que ingresa a las células puede provocar sobreexcitabilidad y convulsiones.

Luego, los investigadores registraron los canales de calcio para ver qué sucedía cuando CDKL5 no los fosforilaba. Los canales pudieron abrirse, pero tardaron mucho más en cerrarse, lo que provocó que corrientes más grandes y prolongadas fluyeran a través de ellos. Esto implica que CDKL5 es necesario para limitar la entrada de calcio a las células.  

Células nerviosas de personas con este tipo de epilepsia genética

Los investigadores también utilizaron células nerviosas derivadas de células madre extraídas de personas con CDD y observaron nuevamente que la fosforilación de Cav2.3 se reducía. Esto sugiere que la función de Cav2.3 está potencialmente alterada tanto en humanos como en ratones. 

Ya se sabe que las mutaciones en Cav2.3 que mejoran la actividad del canal causan epilepsia grave de aparición temprana en una afección relacionada llamada DEE69, que comparte muchos de los mismos síntomas del CDD. Estos resultados sugieren que la hiperactividad de Cav2.3 es una característica común de ambos trastornos y que la inhibición de Cav2.3 podría ayudar con síntomas como las convulsiones.

Podría estar relacionado con otros tipos de epilepsia

Sila Ultanir, líder del grupo del Laboratorio de Desarrollo Cerebral y Quinasas de Crick, declaró: “En este momento, existe una clara necesidad de medicamentos que se dirijan específicamente a la naturaleza biológica del CDD. Hemos establecido un vínculo molecular entre CDKL5 y Cav2.3, mutaciones que producen trastornos similares. La inhibición de Cav2.3 podría ser una vía para ensayos de futuros tratamientos dirigidos”.

Marisol Sampedro-Castañeda, investigadora postdoctoral en el Crick y primera autora, dijo: “Nuestra investigación destaca por primera vez un objetivo CDKL5 con un vínculo con la excitabilidad neuronal. Hay pruebas dispersas de que este canal de calcio también podría estar implicado en otros tipos de epilepsia, por lo que creemos que los inhibidores de Cav2.3 podrían probarse más ampliamente.

“Nuestros hallazgos tienen implicaciones para un gran grupo de personas, desde las familias afectadas por estas enfermedades hasta los investigadores que trabajan en el campo de la epilepsia rara”.

Artículo de referencia: T cell migration requires ion and water influx to regulate actin polymerization