Un equipo de investigación dirigido por la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA) ha descubierto un interruptor molecular que determina si los diminutos vasos sanguíneos de los pulmones de los bebés prematuros pueden regenerarse después de una lesión.
El fallo de este proceso de reparación es un rasgo característico de la displasia broncopulmonar (DBP), una grave enfermedad pulmonar que afecta a los bebés prematuros. Se debe a una combinación de parto prematuro, inflamación o infección y exposición a los altos niveles de oxígeno y asistencia respiratoria necesarios para mantener con vida a estos bebés durante un periodo crítico de desarrollo pulmonar.
Los investigadores descubrieron que, en la BPD, las células de los vasos sanguíneos de los pulmones comienzan a producir una isoforma acortada y no funcional —una versión de una proteína— llamada NTRK2, que se ha estudiado ampliamente en el sistema nervioso, pero no en la vasculatura pulmonar. Cuando esta isoforma acortada predomina, el pulmón no puede reconstruir la delicada red de pequeños vasos sanguíneos necesarios para una respiración saludable.
El equipo utilizó ARN mensajero, o ARNm (instrucciones temporales que indican a las células cómo fabricar proteínas específicas), para restaurar la producción de la isoforma proteica sana y completa. Este ARNm se empaquetó en nanopartículas lipídicas diseñadas para administrar selectivamente la terapia a las células endoteliales pulmonares, que recubren la superficie interna de los vasos sanguíneos, minimizando los efectos fuera del objetivo en otros tipos de células pulmonares. En modelos murinos de displasia broncopulmonar, este enfoque específico restauró el crecimiento de los vasos sanguíneos y favoreció la formación de alvéolos pulmonares sanos.
Mayor riesgo de enfermedades pulmonares crónicas
La displasia broncopulmonar es una de las complicaciones más comunes y difíciles de tratar de la prematuridad extrema. Los bebés prematuros suelen necesitar oxígeno suplementario y ventilación mecánica, intervenciones que salvan vidas, pero que pueden dañar los pulmones frágiles y aún en desarrollo.
La DBP altera la formación de los diminutos alvéolos y vasos sanguíneos que permiten el intercambio de oxígeno, lo que puede provocar a los niños dificultades respiratorias a largo plazo, hospitalizaciones frecuentes y un mayor riesgo de padecer enfermedades pulmonares crónicas. Actualmente, no existen tratamientos que reparen el daño vascular subyacente. La atención médica se centra en controlar los síntomas, en lugar de restaurar el crecimiento normal de los pulmones.
En este contexto, el estudio de la UCLA ofrece una explicación molecular de por qué falla el programa de reparación natural del pulmón y apunta a una estrategia que podría reactivarlo.
El objetivo: reactivar la reparación pulmonar en los bebés prematuros
El equipo de investigación utilizó la secuenciación multiómica de núcleo único, que muestra cómo funcionan y se controlan los genes dentro de las células individuales, para analizar tejido pulmonar donado de bebés humanos con y sin DBP.
Descubrieron que el tejido pulmonar con DBP contenía una población disfuncional de células endoteliales que producen en exceso la isoforma truncada NTRK2. A continuación, el equipo identificó las vías reguladoras que impulsan a estas células a pasar de la forma completa de NTRK2, que promueve la reparación, a la isoforma acortada que bloquea la regeneración vascular.
Para comprobar si la restauración de la isoforma correcta podía reactivar la reparación pulmonar, los investigadores administraron ARN mensajero NTRK2 sano y completo directamente a las células endoteliales pulmonares de ratones recién nacidos expuestos a altos niveles de oxígeno, un modelo estándar de DBP.
Con ello, vieron que el tratamiento aumentaba el crecimiento de los vasos sanguíneos, mejoraba la formación de alvéolos sanos y revertía el daño estructural causado por la lesión por oxígeno.
El equipo también probó la terapia en organoides de vasos sanguíneos humanos, pequeños tejidos tridimensionales cultivados a partir de células madre pluripotentes inducidas humanas —células que han sido reprogramadas a un estado similar al de las células madre, desde el cual pueden producir casi cualquier tipo de célula— que replican las características clave de la biología vascular humana.
En condiciones de alto nivel de oxígeno, estos organoides suelen mostrar un crecimiento vascular deficiente. Cuando se trataron con el ARNm NTRK2 completo, los organoides produjeron más vasos sanguíneos nuevos y formaron un sistema vascular más sano y organizado.
El impacto de estos hallazgos
Los hallazgos ofrecen una nueva explicación de por qué los pulmones de los bebés prematuros a veces no se recuperan después de una lesión por oxígeno. Al identificar el desequilibrio entre las isoformas génicas sanas y truncadas como la causa fundamental de la insuficiencia vascular, el estudio abre la puerta a tratamientos específicos y modificadores de la enfermedad para la DBP.
El éxito del uso de esta terapia con ARNm específico para isoformas tanto en modelos murinos como en organoides derivados de células madre humanas sugiere que este enfoque podría avanzar algún día hacia las pruebas clínicas. La estrategia de tratamiento también podría tener implicaciones más amplias para el tratamiento de otras enfermedades que implican lesiones en los vasos sanguíneos.
«Nuestro trabajo demuestra que la displasia broncopulmonar es más que una complicación del parto prematuro. La enfermedad progresa cuando se desactiva el sistema de reparación natural del pulmón», afirma la autora principal, Mingxia Gu, profesora asociada de Anestesiología y Medicina Perioperatoria en la Facultad de Medicina David Geffen de la UCLA y miembro del Centro de Investigación de Células Madre Broad de la Universidad.
«Si logramos restaurar la versión sana de este gen, podremos reactivar el proceso de reparación y ayudar al pulmón a reconstruir la red de vasos sanguíneos que los bebés necesitan para respirar de forma saludable», agrega.
El equipo tiene previsto realizar estudios preclínicos adicionales para evaluar la seguridad a largo plazo y perfeccionar la dosificación, con el objetivo de adaptar finalmente la terapia a los bebés humanos. También pretenden investigar si estrategias similares con isoformas génicas podrían promover la reparación vascular en otros órganos o lesiones.
Referencia científica:
‘Rebalancing NTRK2 isoforms promotes vascular regeneration in bronchopulmonary dysplasia‘. Zhang, Yunpei et al. Cell Stem Cell, Volume 0, Issue 0
Fuente: UCLA
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