La inestabilidad cromosómica es una característica común en muchos tumores sólidos y está asociada a una mayor agresividad. Durante años, se ha considerado que su principal contribución al cáncer consistía en favorecer la evolución de los genomas tumorales, haciendo que las células ganaran cromosomas con genes que impulsan el crecimiento o perdieran cromosomas con genes supresores de tumores.
Un estudio liderado por el laboratorio del Dr. Marco Milán en el IRB Barcelona muestra que la inestabilidad cromosómica promueve el crecimiento de los tumores a través de un nuevo mecanismo. El trabajo, publicado en EMBO Reports, revela que las células tumorales con un número incorrecto de cromosomas pueden volverse senescentes y liberar señales que alteran el comportamiento de los tejidos vecinos.
El estudio, realizado en Drosophila melanogaster, muestra que estas células senescentes, además de promover el crecimiento del tumor y su capacidad invasiva, también inducen la muerte de células sanas cercanas. Esto, a su vez, retroalimenta el crecimiento del tumor.
“Lo que vemos es que el tumor no solo crece por sus propias alteraciones internas. También interacciona con el tejido sano que lo rodea, impide que sus células proliferen y, finalmente, las mata. Y ese proceso es necesario para que el tumor crezca más”, explica el Dr. Marco Milán, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Desarrollo y Control del Crecimiento del IRB Barcelona.
Células que dejan de dividirse, pero siguen activas
Cuando una célula tiene un número incorrecto de cromosomas, lo que se conoce como aneuploidía, su funcionamiento interno se desequilibra. Cuando las células ya no pueden gestionar bien el daño acumulado, activan señales de alarma. Y a menudo entran en senescencia, un estado en el que dejan de dividirse, aumentan de tamaño y liberan moléculas que influyen en las células de alrededor.
La senescencia es, en principio, un mecanismo protector. En situaciones puntuales, como una lesión, las células senescentes ayudan a atraer al sistema inmune para reparar el tejido. El problema aparece cuando estas células no se eliminan y permanecen en el organismo de forma crónica. Entonces, su actividad sostenida puede generar inflamación y favorecer procesos patológicos, como el envejecimiento o el cáncer.
En este trabajo, el equipo ha estudiado células senescentes causadas por aneuploidía, es decir, células con un número anómalo de cromosomas. Aunque estas células presentan alteraciones muy diversas, los investigadores han observado que comparten una respuesta común. Este programa común incluye la parada de la división celular, la activación de mecanismos de respuesta al estrés y una mayor capacidad para secretar señales al entorno.
El trabajo se ha realizado en Drosophila melanogaster, un modelo que permite observar en un organismo vivo cómo las células con inestabilidad cromosómica interactúan con los tejidos que las rodean. Muchos de los comportamientos descritos, como la aneuploidía, la senescencia y la secreción de señales inflamatorias, también se han observado en células de mamífero.
Un tumor que modifica su entorno
El laboratorio del Dr. Milán lleva más de una década estudiando cómo la inestabilidad cromosómica contribuye al desarrollo de tumores. Trabajos anteriores del grupo habían identificado señales secretadas por células senescentes que promueven el crecimiento tumoral, la invasión y efectos sistémicos sobre el organismo.
En este nuevo estudio, el equipo describe una cuarta función de estas células: su capacidad de dañar al tejido sano vecino. Los investigadores han identificado varias moléculas secretadas por las células senescentes que actúan sobre las células normales cercanas. Algunas de estas moléculas, como Dilp8 (Relaxina en humanos) e ImpL2 (IGFPB7 en humanos), reducen la proliferación de las células vecinas. Otras, como las citoquinas Upd1 y Upd3 (IL6 en humanos) y Eiger, una molécula equivalente al TNF en mamíferos, contribuyen a inducir la muerte de estas células sanas cercanas.
“Sabemos que el tumor necesita que estas células vecinas mueran para crecer más. Lo que todavía no sabemos con exactitud es por qué. Una posibilidad es que la muerte de estas células libere nutrientes, como aminoácidos u otros metabolitos, que el tumor puede aprovechar”, explica Kaustuv Ghosh, primer autor del estudio junto con Aishwarya Kunchur.
El equipo quiere ahora estudiar con mayor resolución la heterogeneidad de estas células aneuploides senescentes. Para ello, “preveemos utilizar análisis de célula única que permitan ver si la ganancia o pérdida de cromosomas concretos se asocia a comportamientos específicos dentro del tumor”, comenta el Dr. Milán.
El trabajo es parte de la tesis doctoral de Kaustuv Ghosh y Aishwarya Kunchur, primeros autores del estudio, en el laboratorio del Dr. Marco Milán en el IRB Barcelona.
Artículo de referencia:
A tumour-host feed-forward loop contributes to the growth of chromosomal instability-induced tumours. Kaustuv Ghosh, Aishwarya Kunchur and Marco Milán. EMBO Reports (2026) DOI: 10.1038/s44319-026-00811-7
Fuente: IRB Barcelona
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