El aminoácido L-serina muestra su eficacia para tratar pacientes con mutaciones en los genes GRIN

El ensayo contó con la participación de 24 niños de diferentes hospitales de España. Las GRINpaties son trastornos causados por la presencia de mutaciones en los genes GRIN y constituyen una enfermedad neuropediátrica ultraminoritaria para la cual aún no existe ningún tratamiento curativo.

Esta enfermedad genética altera el desarrollo correcto del cerebro y causa graves problemas, como discapacidad intelectual, alteraciones de la actividad motora y de la conducta social, trastornos digestivos y epilepsia.

Genes GRIN

“Las mutaciones en los genes GRIN afectan a las subunidades de los receptores de glutamato de tipo NMDA, elemento clave para la actividad sináptica y función neuronal. Por este motivo, los niños portadores de mutaciones en los genes GRIN presentan una serie de síntomas relacionados con un funcionamiento anómalo del sistema nervioso”, comenta Mireia Olivella, investigadora de la UVic-UCC, experta en biología estructural computacional.

“Actualmente, estamos trabajando en la clasificación de las mutaciones en los genes GRIN, para poder diseñar y aplicar terapias de precisión en función de la tipología de mutación, y así poder compensar el incremento o la disminución de la función de los receptores NMDA”, añade.

“En este ensayo quisimos evaluar la capacidad del aminoácido L-serina para potenciar los receptores NMDA en aquellos pacientes diagnosticados genéticamente y funcionalmente como portadores de mutaciones que causan una hipofuncionalidad de los receptores NMDA”, comenta Xavier Altafaj, investigador experto en GRINpaties del INc-UB e investigador del grupo de investigación de Neurofisiología del IDIBAPS.

Un ensayo clínico de fase 2A en 24 pacientes con GRINpaties

La L-serina es el precursor de la D-serina, un coagonista de los receptores NMDA que, al unirse a su receptor, puede provocar la activación del canal, permitiendo la entrada de calcio y la comunicación neuronal.

La L-serina es un nutracéutico que se utiliza habitualmente en pediatría, y que el equipo de investigación comprobó en estudios anteriores que su suplementación en pacientes con GRINpaties portadores de mutaciones afectantes al gen GRIN2B aportaba beneficios en su rendimiento motor y cognitivo.

“Ahora, con este primer ensayo de fase 2A, quisimos comprobar la seguridad y la eficacia de la L-serina en 24 pacientes con GRINpaties. Por un lado, queríamos evaluar su seguridad y tolerancia, y por otro, los posibles beneficios en la función cognitiva, motora y la reducción de convulsiones,” indica Natalia Juliá-Palacios, neuropediatra de la Unidad de Enfermedades Metabólicas, investigadora del IRSJD y primera autora del artículo publicado en la revista Brain.

Mejora los síntomas neurológicos

Los primeros resultados del ensayo revelan que el tratamiento con L-serina mejoró los síntomas neurológicos, como la hiperactividad o la atención sostenida, y también la disminución de las crisis epilépticas.

También se observa que la respuesta al tratamiento es diferente según la severidad de la afectación de los niños, siendo más eficaz en aquellos niños con manifestaciones clínicas más leves. Los resultados, fruto de este primer ensayo clínico por GRINpaties a nivel mundial, se han publicado en la revista científica Brain y representan el punto de partida para iniciar el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para esta enfermedad.

“Creemos que estos resultados nos abren las puertas a seguir explorando nuevas estrategias terapéuticas de modulación del metabolismo neuronal, con el objetivo de mejorar la calidad de vida de los pacientes que tienen enfermedades raras”, concluye la Dra. Àngels Garcia-Cazorla, jefa de la Unidad de Neurometabolismo del Hospital Sant Joan de Déu, investigadora del IRSJD y coordinadora del grupo Neurometabolismo pediátrico: mecanismos de comunicación neuronal y terapias personalizadas del IRSJD.

Dosis y efecto a largo plazo

Ahora los siguientes pasos serán determinar la dosis óptima de la L-serina, así como valorar su efecto a largo plazo.

Este estudio clínico ha sido posible gracias a la colaboración de equipos de investigación clínicos, experimentales y computacionales, y pacientes de hospitales de todo el Estado; destacando su compromiso en la búsqueda de nuevos tratamientos para las enfermedades minoritarias. El estudio se enmarca en la estrategia UNICAS que impulsa el Hospital Sant Joan de Déu para dar una respuesta integral al reto médico y social que suponen las enfermedades minoritarias.

Artículo de referencia:

Juliá-Palacios N, Olivella M, Sigatullina Bondarenko M, Ibáñez-Micó S, Muñoz-Cabello B, Alonso-Luengo O, Soto-Insuga V, García-Navas D, Cuesta-Herraiz L, Andreo-Lillo P, Aguilera-Albesa S, Hedrera-Fernández A, González Alguacil E, Sánchez-Carpintero R, Martín Del Valle F, Jiménez González E, Cean Cabrera L, Medina-Rivera I, Perez-Ordoñez M, Colomé R, Lopez L, Engracia Cazorla M, Fornaguera M, Ormazabal A, Alonso-Colmenero I, Illescas KS, Balsells-Mejía S, Mari-Vico R, Duffo Viñas M, Cappuccio G, Terrone G, Romano R, Manti F, Mastrangelo M, Alfonsi C, de Siqueira Barros B, Nizon M, Gjerulfsen CE, L Muro V, Karall D, Zeiner F, Masnada S, Peterlongo I, Oyarzábal A, Santos-Gómez A, Altafaj X, García-Cazorla Á. L-serine treatment in patients with GRIN-related encephalopathy: A phase 2A, non-randomized study. Brain. 2024 Feb 21:awae041. doi: 10.1093/brain/awae041. Epub ahead of print. PMID: 38380699.