El oncólogo español Joan Massagué abre la vía para el tratamiento de la metástasis

Tal y como recoge el Instituto en su web, La metástasis, la propagación del cáncer a otras regiones del cuerpo, es responsable del 90% de las muertes por cáncer. Sin embargo, no se sabe mucho sobre lo que hace que las células cancerosas sean capaces de hacer metástasis. Ahora, un importante estudio realizado por investigadores del Sloan Kettering Institute concluye que las células iniciadoras de metástasis emplean un truco diabólico para propagarse: cooptan las capacidades naturales de curación de heridas del cuerpo.

Los nuevos hallazgos, publicados el 13 de enero en el número inaugural de la revista Nature Cancer, proporcionan un marco novedoso para pensar sobre la metástasis y cómo tratarla.

“Ahora entendemos la metástasis como la regeneración del tejido equivocado -el tumor-, en el lugar equivocado -órganos vitales distantes”, dice Joan Massagué , director del Instituto Sloan Kettering y el autor correspondiente en el documento. “Esto no es solo una metáfora. Es literalmente cierto en términos moleculares y fisiológicos “.

Anteriormente había indicios de que los cánceres podrían utilizar vías de curación de heridas para apoyar su crecimiento. En la década de 1980, el investigador Harold Dvorak denominó a los tumores “heridas que no sanan”. Pero los nuevos hallazgos presentan la primera imagen detallada de cómo funciona este proceso en el nivel de células y moléculas, y hay muchas sorpresas.

Un camino largo y difícil

Aunque la metástasis es mortal, no es algo que las células cancerosas puedan hacer fácilmente. Para propagarse, las células cancerosas deben separarse con éxito de sus vecinas, atravesar las capas de tejido que las separan de la circulación, nadar o arrastrarse a una nueva ubicación en el cuerpo a través de la sangre o el líquido linfático, salir de estos vasos, luego echar raíces y comenzar a crecer en el nueva ubicacion.

En cada paso de este proceso, la mayoría de las células cancerosas sueltas mueren. Menos del 1% de todas las células cancerosas que se desprenden de un tumor finalmente formarán metástasis medibles. Pero aquellos que lo hayan hecho demostrarán ser inusualmente cordiales.

“Una vez que las células cancerosas aprenden a sobrevivir al estrés de vivir en un ambiente extraño, es muy difícil deshacerse de ellas”, dice Karuna Ganesh, médico-científica del Programa de Farmacología Molecular de SKI y primera autora del artículo. “Son una entidad completamente diferente del tumor en el que comenzaron”. Pero, al parecer, no, porque tienen mutaciones diferentes.

La Dra. Ganesh y sus colegas querían entender qué permite a algunas células sobrevivir a este viaje estresante. Se centraron en una molécula llamada L1CAM, que estudios previos del laboratorio de Massagué habían demostrado que es necesaria para que numerosos tipos de células cancerosas hagan metástasis con éxito en los órganos. Los tejidos sanos normales no suelen producir L1CAM, pero los cánceres avanzados sí lo hacen. Lo que desencadena exactamente la expresión de L1CAM ha sido hasta ahora un misterio.

L1CAM como marcador de curación de heridas

Al observar los tejidos tumorales humanos con un microscopio, fue claro para los investigadores que dividir las células con L1CAM era más común en áreas donde se rompía una capa epitelial, es decir, herida. Esto llevó a los científicos a preguntarse si se requiere L1CAM para la reparación normal de heridas, como ocurre en el intestino después de la colitis. Usando un modelo de colitis en ratones, descubrieron que, de hecho, este era el caso.

Luego, querían saber exactamente de qué se trata el proceso de herida que hace que las células enciendan la L1CAM. Para averiguarlo, recurrieron a una tecnología desarrollada recientemente llamada organoides tisulares. Estas estructuras tridimensionales se cultivan a partir de células humanas y en muchos aspectos se asemejan a los órganos humanos. Trabajando con el cirujano de cáncer colorrectal MSK Julio García-Aguilar, el Dr. Ganesh pudo obtener muestras frescas de tumores colorrectales metastásicos, que luego creció en gelatina hasta que formaron organoides tumorales tridimensionales.

Usando estos organoides tumorales, ella y sus colegas pudieron demostrar que simplemente separar las células de sus vecinos era suficiente para desencadenar la producción de L1CAM. Además, los organoides permitieron a los investigadores determinar en detalle las señales moleculares que activan L1CAM.

¿Por qué las células iniciadoras de metástasis comparten un marcador de cicatrización de heridas? Fundamentalmente, las heridas son una brecha en la integridad de la capa epitelial de nuestra piel: las células que normalmente están unidas entre sí para formar una barrera protectora se separan repentinamente de sus vecinos. Del mismo modo, en metástasis, las células se desprenden de sus vecinos y adoptan un comportamiento migratorio para llegar a nuevas ubicaciones . Los investigadores sospechan que el programa de reparación de heridas equipa ambos tipos de células para sobrevivir a este estado sin ancla. En el primer caso, permite que las células se muevan hacia la brecha y produzcan nuevos tejidos, lo cual es bueno; en el segundo, permite que las células metastásicas se separen y colonicen nuevos destinos, lo cual es muy malo.

Modelos importados

Como los investigadores anteriores habían relacionado el crecimiento del cáncer con la cicatrización de heridas, los científicos de SKI preguntaron si las células que producen L1CAM son necesarias para iniciar el crecimiento de un tumor primario. Usando un modelo de ratón, descubrieron algo sorprendente, que no lo eran. Los tumores se formaron bien sin él. Sin embargo, estas células productoras de L1CAM eran necesarias para que los tumores hicieran metástasis. Esto llevó a los investigadores a concluir que las células madre que forman tumores primarios son diferentes de las que forman metástasis.

Los científicos están cada vez más interesados ??en las células madre del cáncer, el subconjunto de células dentro de un tumor que puede volver a crecer un tumor. Una lección crucial de estos hallazgos es que los modelos de cáncer que dependen del crecimiento de tumores primarios no son adecuados para comprender la metástasis, o para analizar medicamentos que puedan tratarla. Esto se debe a que las células madre que generan tumores primarios son fundamentalmente diferentes de las que generan metástasis.

Los científicos de SKI piensan que esta conexión recientemente identificada entre las células iniciadoras de metástasis y la curación de heridas abrirá caminos prometedores de investigación. Actualmente están buscando medicamentos que puedan bloquear la L1CAM y, por lo tanto, privar a las células cancerosas de su capacidad de metástasis. Planean continuar colaborando con colegas de MSK para llevar estos conocimientos a los pacientes en la clínica.

“Todos están ansiosos por colaborar en el trabajo que podría mejorar los resultados para los pacientes con cáncer metastásico”, agrega el Dr. Ganesh.

Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud de EEUU, un Premio al Innovador del Departamento de Defensa, la Fundación Damon Runyon, la Sociedad Estadounidense del Cáncer, la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer, la Conquer Cancer Foundation, la Shulamit Katzman Foundation, Burroughs Wellcome y el Alan and Sandra Gerry Metastasis and Tumor Ecosystems Center en MSK.