Integran ‘minicerebros’ humanos en ratas para avanzar en la investigación de enfermedades neurológicas

Esto se ha logrado cultivando organoides corticales humanos, una especie de minicerebros, e insertándolos en cerebros de roedores en desarrollo para ver cómo se integran y funcionan con el tiempo. El estudio aparece en la revista Nature .

“Este trabajo proporciona un avance significativo en la capacidad de los científicos para estudiar los fundamentos celulares y de circuitos de los trastornos cerebrales humanos complejos. Permite que los organoides se ‘conecten’ en un contexto biológicamente más relevante y funcionen de maneras que no pueden hacerlo en una placa de Petri”, dijo David Panchision, jefe de la rama de Investigación de Neurociencia Genómica y del Desarrollo en la División de Neurociencia y Ciencias Básicas del Comportamiento en el NIMH.

El investigador Sergiu Pasca, MD , y sus colegas de la Universidad de Stanford demostraron que un organoide cortical cultivado a partir de células madre humanas se puede trasplantar e integrar en el cerebro de rata en desarrollo para estudiar ciertos procesos funcionales y de desarrollo. Los hallazgos sugieren que los organoides trasplantados pueden ofrecer una poderosa herramienta para investigar los procesos asociados con el desarrollo de enfermedades.

Los investigadores a veces usan organoides corticales (cultivos tridimensionales de células madre humanas que pueden reflejar algunos de los procesos de desarrollo observados en cerebros típicos) como modelo para investigar cómo se desarrollan y funcionan algunos aspectos del cerebro humano. Sin embargo, los organoides corticales carecen de la conectividad que se observa en los cerebros humanos típicos, lo que limita su utilidad para comprender procesos cerebrales complejos. Los investigadores han estado tratando de superar algunas de estas limitaciones mediante el trasplante de neuronas humanas individuales en cerebros de roedores adultos. Si bien estas neuronas trasplantadas se conectan con las células cerebrales de los roedores, no se integran completamente debido a las limitaciones de desarrollo del cerebro de la rata adulta.  

Un avance sin precedentes

En este estudio, el equipo de investigadores avanzó en el uso de organoides cerebrales para la investigación mediante el trasplante de un organoide cortical humano intacto en el cerebro de una rata en desarrollo.

Los investigadores no detectaron anomalías motoras o de la memoria ni anomalías en la actividad cerebral en las ratas que recibieron el organoide trasplantado. Los vasos sanguíneos del cerebro de la rata sostuvieron con éxito el tejido implantado, que creció con el tiempo.

Para comprender hasta qué punto los organoides podrían integrarse en la corteza somatosensorial de la rata, los investigadores infectaron un organoide cortical con un marcador viral que se propaga a través de las células cerebrales como indicador de conexiones funcionales. Después de trasplantar el organoide marcado en la corteza somatosensorial primaria de la rata, los investigadores detectaron el marcador viral en múltiples áreas del cerebro, como el núcleo ventrobasal y la corteza somatosensorial. Además, los investigadores observaron nuevas conexiones entre el tálamo y el área trasplantada. Estas conexiones se activaron mediante estimulación eléctrica y estimulación de los bigotes de la rata, lo que indica que estaban recibiendo información sensorial significativa. Además, los investigadores pudieron activar neuronas humanas en el organoide trasplantado para modular el comportamiento de búsqueda de recompensas de la rata.

‘Minicerebro’

Estructural y funcionalmente, después de siete u ocho meses de crecimiento, el organoide cerebral trasplantado se parecía más a las neuronas del tejido cerebral humano, similar a un minicerebro humano, que a los organoides humanos mantenidos en cultivo celular. El hecho de que los organoides trasplantados reflejaran las características estructurales y funcionales de las neuronas corticales humanas llevó a los investigadores a preguntarse si podrían usar organoides trasplantados para examinar aspectos de los procesos de enfermedades humanas.

“La promesa de esta plataforma no es solo identificar qué procesos moleculares subyacen a la maduración avanzada de las neuronas humanas en los circuitos vivos y aprovecharlos para mejorar los modelos in vitro convencionales , sino también proporcionar lecturas de comportamiento para las neuronas humanas”, dijo el Dr. Pasca.

Síndrome de Timothy

Para examinar esto, los investigadores generaron organoides corticales con células de tres participantes con un raro trastorno genético asociado con el autismo y la epilepsia llamado síndrome de Timothy y tres participantes sin ninguna enfermedad conocida y los implantaron en el cerebro de una rata. Ambos tipos de organoides se integraron en la corteza somatosensorial de la rata, pero los organoides derivados de pacientes con síndrome de Timothy mostraron diferencias estructurales. Estas diferencias estructurales no aparecieron en los organoides que se crearon a partir de células de pacientes con síndrome de Timothy y se mantuvieron en cultivo celular.

“Estos experimentos sugieren que este enfoque novedoso puede capturar procesos que van más allá de lo que podemos detectar con los modelos in vitro actuales”, dijo el Dr. Pasca. “Esto es importante porque muchos de los cambios que causan la enfermedad psiquiátrica probablemente sean diferencias sutiles a nivel de circuito”.