Investigadores del CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD) han descrito un nuevo mecanismo que explica la escasa eficacia del fármaco sorafenib en el tratamiento del colangiocarcinoma (CCA), un tipo de cáncer del tracto biliar que constituye el segundo tipo de carcinoma hepático más frecuente, y su incidencia está aumentando en todo el mundo.
Los resultados del estudio, coordinado por el Grupo de Investigación Reconocido Hepatología Experimental y Vectorización de Fármacos de la Universidad de Salamanca (USAL) –adscrito al IBSAL y miembro del CIBEREHD–, apuntan a una reducción en la expresión en las células tumorales del transportador de membrana hOCT1 como una de las causas de la falta de respuesta al tratamiento.
El trabajo, recientemente publicado por Hepatology y en el que también han participado los grupos del CIBEREHD de Jesús Bañales (Biodonostia), Mª Luz Martínez-Chantar (CIC-Biogune) y Matías Ávila (CIMA), aporta “una nueva estrategia de tratamiento dirigida a esta diana que combina terapia génica y farmacológica”, según explica a Comunicación USAL el catedrático del Departamento de Fisiología y Farmacología José Juan García Marín, director del GIR de la institución académica salmantina e investigador principal del trabajo.
Colangiocarcinoma, incidencia y pronóstico
El colangiocarcinoma (CCA) es un cáncer del tracto biliar cuya extracción quirúrgica constituye la mejor opción para la curación completa. Sin embargo, la ausencia de sintomatología y la falta de marcadores no invasivos de este tipo de tumores provocan que se detecten habitualmente en estadios avanzados, cuando ya no son operables. Esto explica su mal pronóstico, teniendo en cuenta que la quimioterapia clásica ofrece una tasa de supervivencia a cinco años inferior al 10%.
El equipo del CIBEREHD, en el marco de un proyecto financiado por la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), está llevando a cabo un estudio encaminado a identificar la falta de respuesta del colangiocarcinoma a la quimioterapia, con el fin de sentar las bases para el desarrollo de estrategias quimiosensibilizantes que mejoren el pronóstico de estos pacientes.
Esta investigación se ha centrado en los mecanismos de quimiorresistencia al sorafenib, un inhibidor de receptores con actividad tirosina quinasa que actúa impidiendo la angiogénesis tumoral (el crecimiento de vasos sanguíneos nuevos que los tumores necesitan para crecer) y la proliferación de células tumorales. Este fármaco, que ha demostrado su utilidad en el tratamiento de varios tipos de cáncer, presenta muy poca eficacia en el tratamiento de pacientes con CCA.
Falta de expresión de OCT1 y quimiorresistencia
Entre otros mecanismos que explican la falta de eficacia del sorafenib en el colangiocarcinoma, los investigadores del CIBEREHD apuntan a una deficiente entrada del fármaco en el interior de la célula tumoral, que se realiza en gran medida a través del transportador de membrana hOCT1. Esta dificultad para entrar en las células de CCA reduce la capacidad del fármaco para alcanzar sus dianas intracelulares.
En este sentido, los resultados de este trabajo han probado que la reducción de la expresión de hOCT1 en las células del colangiocarcinoma juega un papel muy importante en la fuerte resistencia del CCA al sorafenib. El estudio describe también los mecanismos moleculares implicados en esta característica, ligados a la hipermetilación del promotor, el aumento de la degradación del mRNA mediada por microRNAs y la existencia de una elevada proporción de splicing aberrante que conducen a una disminución de hOCT1 funcional en la membrana de las células tumorales.
Terapia génica para mejorar la sensibilidad al fármaco
A partir de estos hallazgos, los investigadores evaluaron también la utilidad de estrategias de terapia génica selectiva para superar esta limitación. El estudio incluyó el desarrollo de vectores adenovirales capaces de inducir de forma selectiva en el tejido tumoral la expresión de hOCT1.
Esta estrategia de tratamiento, desarrollada en modelos animales, permitió la entrada del fármaco en las células cancerosas, mejorando la sensibilidad del tumor al sorafenib. “La terapia génica capaz de inducir selectivamente hOCT1 en células tumorales puede considerarse una estrategia de quimiosensibilización potencialmente útil para mejorar la respuesta del colangiocarcinoma al sorafenib. El tratamiento combinado de terapia génica y farmacológica consiguió un marcado efecto antitumoral”, explican los investigadores.
GIR Hepatología Experimental y Vectorización de Fármacos de la USAL (HEVEFARM)
HEVEFARM es un equipo multidisciplinar dirigido por José Juan García Marín integrado por miembros de los departamentos de Fisiología y Farmacología y de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Salamanca y del Hospital Universitario de Salamanca. Durante los últimos 15 años, el grupo de investigación, reconocido como Grupo de Excelencia de Castilla y León, se ha dedicado al estudio de las cuestiones relacionadas con la bioquímica, fisiología, fisiopatología y farmacología del hígado.
Asimismo, el GIR pertenece al Centro Nacional de Investigación Biomédica para el Estudio de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD) del Instituto de Salud Carlos III, y varios de sus componentes son miembros de las Asociaciones Española (AEEH) y Europea (EASL) para el Estudio del Hígado, la Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular (SEBBM), las Sociedades Española (SECF), Británica (PS) y Americana (APS) de Fisiología, la Sociedad Americana de Farmacología y Terapéutica Experimental (ASPET) y la Federación de Sociedades Americanas de Biología Experimental (FASEB), entre otras.
Artículo de referencia:
‘Causes of hOCT1-Dependent Cholangiocarcinoma Resistance to Sorafenib and Sensitization by Tumor-Selective Gene Therapy’. Lozano et al., Hepatology. 2019 Apr 10. doi: 10.1002/hep.30656. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30972782
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