Investigadores del Centro de Regulación Genómica y del Instituto de Oncología Vall d’Hebron han demostrado que la inhibición simultánea de dos proteínas diferentes puede representar una nueva estrategia para abordar el cáncer de mama triple negativo, la forma de cáncer de mama más agresiva y resistente a los medicamentos.
Los hallazgos se publican hoy en la revista EMBO Molecular Medicine . El cáncer de mama es el tipo de cáncer más comúnmente diagnosticado y la cuarta causa de muerte relacionada con el cáncer en mujeres, con más de dos millones de casos en todo el mundo y 685.000 muertes en el año 2020. Alrededor de uno de cada siete (15%) de estos casos son una forma muy agresiva de la enfermedad conocida como cáncer de mama triple negativo, con un pronóstico muy malo. La enfermedad es muy resistente a los tratamientos existentes porque sus células carecen de los receptores a los que se dirigen los medicamentos contra el cáncer de mama.
Enzima LOXL2
Recientemente se ha demostrado que la enzima LOXL2 impulsa el crecimiento del cáncer de mama triple negativo. Un equipo liderado por la doctora Sara Sdelci del Centro de Regulación Genómica y la doctora Sandra Peiró, junto con investigadores del Grupo de Investigación Traslacional en Cáncer de Gastrogastrointestinal Superior del Instituto de Oncología Vall d’Hebron, realizaron diversos análisis para evaluar la idoneidad de la enzima como biomarcador que puede predecir el resultado del tratamiento.
Descubrieron que la expresión de LOXL2 sólo podía predecir los resultados de los fármacos dirigidos a la proteína BRD4, una conocida causa del cáncer. Impulsados por la intriga de sus hallazgos, los investigadores llevaron a cabo más experimentos para evaluar si LOXL2 y BRD4 podrían estar trabajando juntos para ayudar a que crezcan las células de este tipo de tumores.
Varias técnicas experimentales de laboratorio demostraron que LOXL2 interactúa con una versión de BRD4 dentro del núcleo. Los investigadores demostraron que esta interacción cambia la expresión de los genes y, en última instancia, ayuda a que crezcan las células de cáncer de mama triple negativo. La inhibición de ambas proteínas al mismo tiempo interrumpió estas interacciones y ayudó a frenar el crecimiento del cáncer en cultivos celulares (in vitro) y en tres modelos de ratón separados (in vivo).
Explorar nuevas terapias
“Nuestra profunda investigación sobre cómo crecen las células de cáncer de mama triple negativo a nivel molecular ha revelado un nuevo mecanismo que puede explotarse con fines terapéuticos. Es apasionante porque una estrategia de doble ataque que se dirija a ambas proteínas podría combinarse con otros tratamientos y transformar el cáncer de mama triple negativo de una enfermedad con muy mal pronóstico a una que sea manejable”, afirma la Dra. Laura Pascual Reguant, primera autora del estudio e investigadora postdoctoral del Centro de Regulación Genómica de Barcelona.
Los hallazgos tienen implicaciones importantes para una clase experimental de medicamentos conocidos como inhibidores BET, que se han mostrado prometedores en la lucha contra el cáncer de mama triple negativo. Los inhibidores BET actúan comprometiendo la función de BRD4, pero no han logrado pasar la etapa de ensayo clínico porque las células de cáncer de mama triple negativo adquieren resistencia. Los autores del estudio creen que apuntar simultáneamente a BRD4 y LOXL2 podría ayudar a superar esta resistencia.
¿Cómo llegar a los pacientes?
El próximo desafío será encontrar cómo atacar de forma segura y eficaz ambas proteínas a la vez. Una forma es combinar los inhibidores existentes. Los inhibidores BET ya están atacando diferentes versiones de BRD4 en 30 ensayos clínicos diferentes, 5 de los cuales son para cáncer de mama triple negativo. También existen inhibidores de LOXL2, pero no se ha explorado su seguridad y eficacia en el tratamiento del cáncer. La combinación de ambos inhibidores no ha sido probada.
“Es necesario trabajar más antes de que nuestros hallazgos beneficien a los pacientes, pero cualquier avance en la comprensión de los mecanismos de esta enfermedad altamente agresiva es una buena noticia. A medida que continuamos arrojando luz sobre cómo crece el cáncer de mama triple negativo, los desafíos de salud que plantea podrían ser más manejables de lo que pensábamos en un principio”, concluye el Dr. Sdelci.
Fuentes. Centro de Regulación Genómica
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