Al cultivar organoides –modelos celulares tridimensionales que reproducen determinadas propiedades del tejido del que proceden–, a partir de muestras de cáncer de mama multicéntrico o multifocal, el equipo de investigación, liderado por la Universidad Complutense de Madrid (UCM) y el Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre i+12, ha observado que algunas células procedentes de los márgenes considerados libres de tumor –mediante histopatología– mantienen en el laboratorio capacidades de crecimiento, autorrenovación y migración.
“Esto no significa que los márgenes contuvieran necesariamente tumor residual ni que un margen histológicamente negativo sea inseguro. Lo que transmite este estudio es que la histología y los ensayos funcionales aportan información diferente”, aclara María Salazar Roa, directora del Cancer STEM Lab del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Ciencias Biológicas de la UCM.
La histopatología, que continúa siendo esencial para el diagnóstico y la valoración de los márgenes quirúrgicos, permite observar la morfología y la organización del tejido en una muestra fijada. Los organoides responden a una pregunta distinta y complementaria: qué son capaces de hacer esas células cuando se mantienen vivas bajo condiciones experimentales controladas.
Los investigadores explican que ya se conocía el concepto de “efecto de campo”: tejidos que parecen normales al microscopio pueden presentar alteraciones moleculares o celulares asociadas al contexto tumoral.
“La aportación de nuestro estudio es abordar esa cuestión desde una perspectiva funcional. Además de analizar marcadores y perfiles moleculares en una muestra fija, generamos organoides para observar la capacidad de las células de organizarse, crecer, autorrenovarse, diferenciarse y migrar”, añade la investigadora de la UCM.
La segunda novedad del trabajo, publicado en Breast Cancer Research, es la comparación entre cáncer de mama unifocal y multicéntrico/multifocal. En los tumores unifocales analizados, el comportamiento fue el que se esperaba: los organoides derivados del tumor mostraron con mayor frecuencia propiedades basales y de autorrenovación, mientras que los procedentes de los márgenes tendían a diferenciarse y agotarse. En los casos multicéntricos o multifocales analizados, esta distribución funcional se invertía. “Estos datos sugieren que, en la enfermedad multicéntrica, la biología relevante puede estar distribuida de forma compleja entre los distintos focos tumorales y el tejido que los rodea”, indican las investigadoras.
De la imagen del tejido a su comportamiento
Para llevar a cabo el estudio, se estableció un biobanco de organoides de cáncer de mama a partir de muestras quirúrgicas donadas por pacientes, con consentimiento informado y aprobación ética. El estudio exploratorio incluyó doce muestras procedentes de regiones tumorales y de tejido adyacente considerado no tumoral en casos de cáncer de mama unifocal y multicéntrico/multifocal.
Los organoides se estudiaron mediante diferentes técnicas: microscopía convencional y confocal, análisis de morfología, duración del cultivo, crecimiento y migración colectiva, e inmunofluorescencia de marcadores asociados a identidades basales, luminales y progenitoras. También se analizaron datos de expresión génica para caracterizar los estados celulares observados.
Una comparación especialmente informativa, indican las investigadoras, procedía de una misma paciente con un tumor unifocal en una mama y varios focos tumorales en la otra. Los organoides de cada mama reprodujeron el patrón asociado al tipo de enfermedad, lo que ayudó a distinguir la influencia del contexto local de una característica general de la paciente.
“El trabajo muestra el valor de los organoides como complemento experimental de la histopatología. Por supuesto, no proponemos sustituir las técnicas diagnósticas actuales, sino añadir una dimensión dinámica a la investigación: una imagen histológica describe el estado del tejido en un momento concreto; un organoide permite explorar qué pueden llegar a hacer sus células”, concluye Salazar Roa.
Cohortes más amplias
El siguiente paso, añaden las investigadoras, será comprobar su reproducibilidad en cohortes más amplias e integrar los ensayos funcionales con análisis unicelulares, espaciales y datos de evolución clínica.
Además de la UCM y el i+12, en el estudio colaboran las unidades de Anatomía Patológica y Patología Mamaria del Hospital Universitario La Paz y el Laboratorio de Ecología Animal de la propia Facultad de Ciencias Biológicas UCM.
Referencia bibliográfica:
Martínez-Illescas, N.G., Martín-Zapater, E., Quezada-Gutiérrez, C., Yébenes, L., Payo-Payo A., Frías-Aldeguer, L. & Salazar-Roa, M. (2026). «Tumor ecology and the paradox of clean margins in multicentric breast cancer: an exploratory organoid-based functional study». Breast Cancer Research. https://doi.org/10.1186/s13058-026-02301-z.
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