Las mutaciones en el ADN son causas conocidas y bien estudiadas del cáncer. En concreto, mutaciones en el oncogén KRAS son frecuentes en el cáncer de pulmón, el cáncer colorrectal y el de páncreas. Sin embargo, las mutaciones solo explican una parte del desarrollo de la enfermedad. Un estudio en el que participa el IRB Barcelona revela cómo se comunican las células que inician el cáncer de páncreas.
Según un estudio publicado en la revista Science por investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) de Nueva York y la doctora Direna Alonso-Curbelo, del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), las interacciones entre las mutaciones genéticas y otros factores externos como, por ejemplo, una lesión tisular que provoque inflamación, modifican la identidad de las células como su entorno local y favorecen la aparición y progresión de tumores.
En el cáncer de páncreas, estos cambios empiezan a producirse rápidamente, entre 24 y 48 horas después de un daño tisular, y ocurren de forma predecible. Como consecuencia, la capacidad de algunas células con KRAS mutante para comunicarse e interactuar con otras células de su entorno aumenta enormemente. Estos son los resultados de un nuevo estudio publicado en Science, que combinó sofisticados modelos de ratón genéticamente modificados y métodos computacionales avanzados para mapear los distintos estados celulares que conducen al desarrollo del adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), el tipo más común de cáncer de páncreas.
Identificar acontecimientos en las primeras fases del cáncer de páncreas
Aunque la tasa de supervivencia a cinco años del cáncer de páncreas ha aumentado en los últimos años, sigue siendo muy baja, en torno al 12%, según la Pancreatic Cancer Action Network. La enfermedad no suele detectarse hasta que el cáncer se encuentra en fases avanzadas. Por ello, el objetivo de la investigación era en parte arrojar luz sobre los acontecimientos celulares tempranos difíciles de estudiar que dan lugar al cáncer de páncreas, y así encontrar posibles oportunidades de intervención médica en fases más tempranas de la enfermedad.
La plasticidad de las células en el cáncer de páncreas aumenta con la inflamación
La capacidad de las células para desprenderse de su identidad original y adaptarse se denomina plasticidad. El equipo investigador descubrió que la inflamación potencia esta plasticidad.
“Estas células precancerosas adquieren la capacidad de enviar y recibir muchas más señales que una célula normal”, explica la doctora en biología computacional Dana Pe’er, una de los dos autores principales del estudio. “Y vimos que esto no es aleatorio: está estructurado. Se observan los mismos patrones una y otra vez cuando se realizan los experimentos en diferentes ratones”.
El estudio fue liderado por Cassandra Burdziak, estudiante de doctorado en el laboratorio de la doctora Pe’er (MSKCC), y la doctora Direna Alonso-Curbelo, anteriormente investigadora del laboratorio del coautor principal, el doctor Scott Lowe (MSKCC), que ahora dirige su propio laboratorio en el IRB Barcelona.
Análisis en distintos tejidos
Con el fin de estudiar los orígenes y los impactos de la plasticidad en las células que tienen una mutación en el gen KRAS, los científicos realizaron análisis de célula única en tejidos normales, inflamados, premalignos y malignos utilizando modelos de ratón genéticamente que recapitulan con precisión muchos aspectos del cáncer de páncreas en humanos, desde su inicio hasta la metástasis.
“Estos modelos nos permitieron captar los cambios más tempranos en las células epiteliales pancreáticas a medida que se reprograman de un estado sano a un estado maligno”, explica el doctor Lowe, investigador del Instituto Médico Howard Hughes y director del Programa de Biología y Genética del Cáncer del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MKSCC) de Nueva York.
Los análisis unicelulares permitieron a los investigadores desentrañar las características de las subpoblaciones de células individuales del páncreas en cada fase de la progresión y cómo sus interacciones impulsan aún más la progresión.
Comunicación célula a célula
“Este proyecto requirió una cantidad significativa de innovación experimental y computacional”, señala la doctora Pe’er, que también es investigadora del Instituto Médico Howard Hughes y directora del Programa de Biología Computacional y de Sistemas del MSKCC. “Tuvimos que inventar una serie de métodos nuevos para responder a preguntas que no se suelen plantear sobre plasticidad, comunicación célula a célula y progresión tumoral”.
Por ejemplo, el equipo inventó un nuevo método computacional para medir la plasticidad de una célula. El equipo también descubrió un aumento de la plasticidad durante el proceso de transformación tumoral que conduce a la activación de genes relacionados con la comunicación celular, como los que codifican ligandos y receptores.
“Básicamente, estos genes permiten a las células enviar y recibir señales específicas de su entorno y comunicarse con otras células”, explica la doctora Pe’er. “Esto da a la célula la capacidad de responder a señales que una célula normal no podría. También tienen una mayor capacidad para comunicarse con las células inmunitarias y, como resultado, el sistema inmunitario que rodea a estas células empieza a cambiar”.
Además, los investigadores pudieron identificar subpoblaciones de células premalignas, algunas de ellas bastante raras, que se convierten en importantes “núcleos de comunicación”, impulsando un bucle de retroalimentación que favorece la aparición y progresión del tumor.
Sinergias científicas
El estudio representa la culminación de investigación iniciada por la doctora Alonso-Curbelo, interesada en detallar el mecanismo molecular por el cual la inflamación favorece la iniciación del cáncer. “Este trabajo fue posible gracias a una sinergia entre ciencia experimental y ciencia computacional”, afirma.
El equipo validó las predicciones computacionales mediante distintas técnicas experimentales innovadoras. “Por ejemplo, técnicas de imágenes nos mostraron que las poblaciones de células que, según los métodos computacionales, hablaban entre sí estaban mucho más cerca unas de otras en el tejido”, explica Burdziak, bióloga computacional.
Mediante experimentos funcionales adicionales, el equipo pudo demostrar que estas conversaciones intercelulares impulsan el desarrollo del cáncer.
Un camino hacia nuevas vías terapéuticas
En conjunto, la investigación ofrece una nueva visión en alta resolución de cómo células portadoras de una copia mutada del gen KRAS y sometidas a inflamación adquieren plasticidad e impulsan la progresión del cáncer.
“Esto proporciona una nueva hoja de ruta que puede ayudar a desarrollar estrategias para detectar o incluso prevenir tumores pancreáticos antes de que alcancen fases avanzadas”, afirma el doctor Lowe. “Comprender cómo las redes de comunicación entre células impulsan el inicio del cáncer de páncreas es prometedor para el desarrollo de terapias que bloqueen o ralenticen la progresión temprana del cáncer, e incluso potencialmente la enfermedad más avanzada.”
“Desvelar las características moleculares que definen a las células con mayor plasticidad y capacidad para transformarse en respuesta a mutaciones genéticas o señales del entorno es un paso fundamental para entender e interceptar los orígenes del cáncer”, indica la doctora Alonso-Curbelo.
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Epigenetic plasticity cooperates with cell-cell interactions to direct pancreatic tumorigenesis
Cassandra Burdziak†, Direna Alonso-Curbelo†, Thomas Walle, José Reyes, Francisco M. Barriga, Doron Haviv, Yubin Xie, Zhen Zhao, Chujun Julia Zhao, Hsuan-An Chen, Ojasvi Chaudhary, Ignas Masilionis, Zi-Ning Choo, Vianne Gao, Wei Luan, Alexandra Wuest, Yu-Jui Ho, Yuhong Wei, Daniela F. Quail, Richard Koche, Linas Mazutis, Ronan Chaligné, Tal Nawy, Scott W. Lowe*, Dana Pe’er* †Equal contribution
Science (2022) DOI: 10.1126/science.add5327
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