El tratamiento con lorazepam se relaciona con un peor pronóstico del cáncer

Las benzodiazepinas son una clase de medicamentos que suprimen la actividad del sistema nervioso central, lo que puede aliviar los síntomas de ansiedad, insomnio y convulsiones. A los pacientes con cáncer se les recetan con frecuencia benzodiazepinas como alprazolam o lorazepam para ayudar con los problemas asociados a su enfermedad o tratamiento. 

Sin embargo, hay poca investigación exhaustiva sobre cómo el uso de benzodiazepinas puede afectar los resultados del cáncer, según el doctor Michael Feigin, profesor asociado de farmacología y terapéutica en Roswell Park Comprehensive Cancer Center y autor principal del estudio.

“Cuando estudiamos la respuesta a la terapia, pensamos en tratamientos como la quimioterapia o la inmunoterapia, pero los pacientes también reciben muchos medicamentos para la ansiedad y el dolor”, dijo Feigin. “Queríamos comprender el impacto de algunos de estos medicamentos de cuidados paliativos en el tumor”.

Feigin y sus colegas primero evaluaron cuántos pacientes tomaban benzodiazepinas durante el tratamiento del cáncer. Entre los pacientes tratados en Roswell Park por melanoma o cáncer de próstata, páncreas, ovario, riñón, cabeza y cuello, endometrio, colon, mama o cerebro, el 30,9% había recibido benzodiazepinas; los pacientes con cáncer de páncreas tenían la tasa más alta de uso de benzodiacepinas, con un 40,6%.

Notables diferencias entre unas benzodiacepinas y otras usadas en casos de cáncer de páncreas

Después examinaron la relación entre el uso de benzodiazepinas y la supervivencia en pacientes con cáncer de páncreas. Cuando se ajustaron por edad, raza, sexo, etapa y progresión de la enfermedad y tratamientos recibidos, cualquier uso de benzodiacepinas se asoció con un riesgo 30% menor de muerte relacionada con el cáncer de páncreas.

Sin embargo, cuando Feigin y sus colegas estudiaron la relación entre las benzodiazepinas individuales y los resultados del cáncer de páncreas, encontraron marcadas diferencias. Aparte de las benzodiazepinas de acción corta utilizadas como parte de la anestesia quirúrgica, las dos benzodiazepinas más utilizadas fueron lorazepam (40 pacientes) y alprazolam (27 pacientes). 

Los pacientes que tomaron alprazolam tuvieron un 62% menos de riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en comparación con los que no tomaron alprazolam (42 pacientes). Por el contrario, los pacientes que tomaban lorazepam tenían un riesgo 3,83 veces mayor de progresión de la enfermedad o muerte que los pacientes que no tomaban lorazepam (29 pacientes).

Resultados en la misma dirección en otros cánceres

Cuando los científicos investigaron las asociaciones entre el uso de lorazepam y alprazolam y los resultados de los pacientes en otros tipos de cáncer, encontraron que el alprazolam rara vez se asoció con resultados significativamente diferentes. Sin embargo, el uso de lorazepam se correlacionó con una supervivencia general significativamente peor en el cáncer de próstata, ovario, cabeza y cuello, útero, colon y mama, así como en el melanoma, con efectos que van desde un aumento del riesgo del 25% hasta el 116%.

Feigin y sus colegas investigaron por qué. “Algunos estudios anteriores examinaron el efecto de las benzodiazepinas en el crecimiento de células tumorales utilizando modelos sin un microambiente”, dijo Feigin. “Dado que el microambiente del tumor juega un papel importante en la biología del cáncer de páncreas, queríamos saber qué le están haciendo las benzodiazepinas al microambiente”.

Lorazepam y GPR68

Abigail Cornwell, primera autora del estudio y estudiante de posgrado en el laboratorio de Feigin, dirigió estudios mecánicos que muestran que el lorazepam puede activar una proteína llamada GPR68, que se expresa en gran medida en los fibroblastos que sustentan el tumor. GPR68 aumenta la expresión de la citoquina IL-6, que promueve la inflamación en el microambiente del tumor pancreático, lo que lleva a un mayor crecimiento tumoral.

Sin embargo, solo una clase de benzodiazepinas, las N-no sustituidas (que incluyen lorazepam, clonazepam, nordiazepam y oxazepam), podrían activar GPR68. Las benzodiazepinas N-sustituidas (incluidos alprazolam, diazepam y temazepam) no tuvieron efecto sobre la activación de GPR68.

“Creemos que el mecanismo se reduce a una diferencia en la estructura entre diferentes benzodiazepinas”, dijo Feigin. “El alprazolam tiene el efecto contrario al lorazepam; no tiene impacto en GPR68, pero reduce de forma potente la IL-6, y creemos que esto reduce el potencial inflamatorio de estos tumores”.

Ensayo clínico para refrendar o descartar los resultados

“Creo que es demasiado pronto para decir que los pacientes deben dejar de tomar un medicamento o comenzar a tomar otro”, dijo Feigin, y aclaró que se trataba de un análisis correlativo. “Hay mucho más que aprender en términos de implicaciones clínicas”.

Feigin dijo que el próximo paso sería un ensayo clínico para evaluar prospectivamente los efectos del lorazepam y el alprazolam en los resultados del cáncer de páncreas y el microambiente del cáncer de páncreas humano.

Las limitaciones de este estudio incluyen diferencias en la dosificación óptima de benzodiacepinas entre ratones y humanos, así como diferencias en las dosis de benzodiacepinas administradas a pacientes humanos para diferentes indicaciones, que no se tuvieron en cuenta en este estudio. Además, algunos de los experimentos con ratones se realizaron en tumores implantados por vía subcutánea, que tienen un microambiente diferente al de los tumores que se desarrollan en el páncreas.

Artículo de referencia: Lorazepam Stimulates IL6 Production and Is Associated with Poor Survival Outcomes in Pancreatic Cancer