Genes cancerígenos pueden convertirse en agentes antitumorales dependiendo de su localización en las células

Las mutaciones en RAS, uno de los genes más frecuentemente alterados genéticamente en tumores humanos (en aproximadamente el 30% de los casos), dan lugar a la conversión de células sanas en cancerosas y, tras la acumulación de otras alteraciones genéticas, a la formación de tumores.

Debido a ello, el conocimiento de cómo actúan es fundamental para comprender el proceso tumoral y, eventualmente, desarrollar nuevos fármacos para eliminar las células malignas. Una característica funcional de esta molécula protumoral es que se encuentra anclada a una gran variedad de estructuras membranarias presentes en la célula.

Hasta este momento, se pensaba que su localización era indiferente desde un punto funcional y que, por tanto, actuaba siempre del mismo modo independientemente de la región subcelular en donde estuviese. Contrariamente a este “dogma”, el trabajo publicado en Nature Communications indica que las proteínas RAS presentes en el orgánulo celular denominado Complejo de Golgi se regulan y actúan de forma completamente distinta que cuando están localizadas en otras regiones membranarias de la célula.

En concreto, se ha podido demostrar que las proteínas RAS presentes en dicho órganulo solo se activan por estímulos extracelulares que inhiben el crecimiento celular. Debido a ello, la activación específica de las proteínas RAS en dicho orgánulo es capaz de parar el crecimiento de un amplio número de tipos de células tumorales y, finalmente, matarlas a través de un mecanismo celular denominado apoptosis.

Bloqueo en melanoma

El uso de modelos animales también ha demostrado que las formas activas de RAS localizadas en dicho orgánulo bloquean el crecimiento de células del cáncer de piel más agresivo, el melanoma. Por el contrario, y como era de esperar según la función previamente establecida para esta proteína, su expresión en otras regiones de las células favorecía el crecimiento celular.

Este trabajo también ha identificado el mecanismo por el cual las proteínas RAS presentes en el Complejo de Golgi median dicho proceso antitumoral. Un elemento clave en esta respuesta es la activación de la fosfatasa PTPRk la cual, a su vez, promueve la inactivación de la vía de señalización protumoral regulada por RAS.

Este trabajo sugiere también que el desarrollo de fármacos que puedan anclar o dirigir a estas oncoproteínas a este órganulo subcelular, serían una vía potencial para atacar las células tumorales que posean mutaciones oncogénicas en el gen RAS. 

El trabajo ha sido dirigido por el doctor Piero Crespo, profesor de investigación del Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria (IBBTEC) y miembro del Programa de Mecanismos de Progresión Tumoral del Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC). En él han participado el grupo del doctor Xosé R. Bustelo, perteneciente al Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca y al CIBERONC, junto con grupos de las universidades de Navarra, Manchester y La Jolla (EE.UU.).