La Asamblea Nobel en el Instituto Karolinska ha decidido hoy otorgar el Premio Nobel 2018 de Fisiología o Medicina conjuntamente a James P. Allison y Tasuku Honjo “por su descubrimiento de la terapia del cáncer mediante la inhibición de la regulación inmune negativa”.
El cáncer mata a millones de personas cada año y es uno de los mayores desafíos de salud de la humanidad. Al estimular la capacidad inherente de nuestro sistema inmune para atacar las células tumorales, los Premios Nobel de este año han establecido un principio completamente nuevo para la terapia contra el cáncer.
James P. Allison estudió una proteína conocida que funciona como un freno en el sistema inmune. Se dio cuenta de la posibilidad de liberar el freno y liberar nuestras células inmunes para atacar los tumores. Luego desarrolló este concepto en un nuevo enfoque para el tratamiento de pacientes.
En paralelo, Tasuku Honjo descubrió una proteína en las células inmunes y, después de una cuidadosa exploración de su función, finalmente reveló que también funciona como un freno, pero con un mecanismo de acción diferente. Las terapias basadas en su descubrimiento demostraron ser sorprendentemente efectivas en la lucha contra el cáncer.
Allison y Honjo mostraron cómo las diferentes estrategias para inhibir los frenos en el sistema inmune se pueden usar en el tratamiento del cáncer. Los descubrimientos fundamentales de los dos laureados constituyen un hito en nuestra lucha contra el cáncer.
¿Puede nuestra defensa inmune ser contratada para el tratamiento del cáncer?
El cáncer comprende muchas enfermedades diferentes, todas ellas caracterizadas por la proliferación incontrolada de células anormales con capacidad de propagarse a órganos y tejidos sanos. Hay varios enfoques terapéuticos disponibles para el tratamiento del cáncer, que incluyen cirugía, radiación y otras estrategias, algunas de las cuales han sido premiadas con premios Nobel anteriores.
Estos incluyen métodos para el tratamiento hormonal del cáncer de próstata (Huggins, 1966), la quimioterapia (Elion y Hitchins, 1988) y el trasplante de médula ósea para la leucemia (Thomas 1990). Sin embargo, el cáncer avanzado sigue siendo inmensamente difícil de tratar, y se necesitan desesperadamente nuevas estrategias terapéuticas.
A finales del siglo XIX y principios del siglo XX, surgió el concepto de que la activación del sistema inmune podría ser una estrategia para atacar las células tumorales. Se hicieron intentos para infectar a los pacientes con bacterias para activar la defensa. Estos esfuerzos solo tuvieron efectos modestos, pero hoy se usa una variante de esta estrategia en el tratamiento del cáncer de vejiga. Se dio cuenta de que se necesitaba más conocimiento. Muchos científicos se involucraron en una investigación básica intensa y descubrieron mecanismos fundamentales que regulan la inmunidad y también mostraron cómo el sistema inmunitario puede reconocer las células cancerosas. A pesar del notable progreso científico, los intentos de desarrollar nuevas estrategias generalizables contra el cáncer resultaron difíciles.
Aceleradores y frenos en nuestro sistema inmune
La propiedad fundamental de nuestro sistema inmune es la capacidad de discriminar entre “sí mismo” y “no uno mismo”, de modo que las bacterias invasoras, los virus y otros peligros puedan ser atacados y eliminados. Las células T, un tipo de glóbulo blanco, son jugadores clave en esta defensa. Se demostró que las células T tienen receptores que se unen a estructuras reconocidas como no propias y tales interacciones provocan que el sistema inmune se comprometa en la defensa.
Pero también se requieren proteínas adicionales que actúen como aceleradores de células T para desencadenar una respuesta inmune en toda regla (ver figura). Muchos científicos contribuyeron a esta importante investigación básica e identificaron otras proteínas que funcionan como frenos en las células T, inhibiendo la activación inmune. Este intrincado equilibrio entre aceleradores y frenos es esencial para un control estricto.
Un nuevo principio para la terapia inmune
Durante la década de 1990, en su laboratorio en la Universidad de California, Berkeley, James P. Allison estudió la proteína de células T CTLA-4. Fue uno de varios científicos que hicieron la observación de que el CTLA-4 funciona como freno de las células T. Otros equipos de investigación explotaron el mecanismo como un objetivo en el tratamiento de la enfermedad autoinmune. Allison, sin embargo, tenía una idea completamente diferente.
Él ya había desarrollado un anticuerpo que podría unirse a CTLA-4 y bloquear su función (ver Figura). Ahora se dispuso a investigar si el bloqueo de CTLA-4 podría desconectar el freno de células T y liberar el sistema inmune para atacar las células cancerosas. Allison y colaboradores realizaron un primer experimento a fines de 1994, y en su emoción se repitió inmediatamente durante las vacaciones de Navidad.
Los resultados fueron espectaculares. Los ratones con cáncer se habían curado mediante el tratamiento con los anticuerpos que inhiben el freno y desbloquean la actividad de las células T antitumorales. A pesar del poco interés de la industria farmacéutica, Allison continuó sus intensos esfuerzos para desarrollar la estrategia en una terapia para humanos. Pronto surgieron resultados prometedores de varios grupos, y en 2010 un importante estudio clínico mostró efectos sorprendentes en pacientes con melanoma avanzado, un tipo de cáncer de piel. En varios pacientes desaparecieron los signos de cáncer remanente.
Tales resultados notables nunca se habían visto antes en este grupo de pacientes. y en 2010 un importante estudio clínico mostró efectos sorprendentes en pacientes con melanoma avanzado, un tipo de cáncer de piel. En varios pacientes desaparecieron los signos de cáncer remanente.
Descubrimiento de PD-1 y su importancia para la terapia contra el cáncer
En 1992, unos años antes del descubrimiento de Allison, Tasuku Honjo descubrió PD-1, otra proteína expresada en la superficie de las células T. Decidido a desentrañar su papel, exploró meticulosamente su función en una serie de elegantes experimentos realizados durante muchos años en su laboratorio de la Universidad de Kyoto. Los resultados mostraron que PD-1, similar a CTLA-4, funciona como un freno de células T, pero opera por un mecanismo diferente (ver Figura).
En experimentos con animales, el bloqueo PD-1 también demostró ser una estrategia prometedora en la lucha contra el cáncer, como lo demostraron Honjo y otros grupos. Esto allanó el camino para utilizar PD-1 como un objetivo en el tratamiento de pacientes. El desarrollo clínico se produjo, y en 2012 un estudio clave demostró una clara eficacia en el tratamiento de pacientes con diferentes tipos de cáncer.
Terapia de control inmunológico para el cáncer hoy y en el futuro
Después de los estudios iniciales que muestran los efectos del bloqueo CTLA-4 y PD-1, el desarrollo clínico ha sido espectacular. Ahora sabemos que el tratamiento, a menudo denominado “control inmune”, ha cambiado fundamentalmente el resultado para ciertos grupos de pacientes con cáncer avanzado.
Al igual que otras terapias contra el cáncer, se observan efectos secundarios adversos, que pueden ser graves e incluso poner en peligro la vida. Son causados ??por una respuesta inmune hiperactiva que conduce a reacciones autoinmunes, pero por lo general son manejables. La intensa investigación continua se centra en dilucidar los mecanismos de acción, con el objetivo de mejorar las terapias y reducir los efectos secundarios.
De las dos estrategias de tratamiento, la terapia de punto de control contra PD-1 ha demostrado ser más efectiva y se están observando resultados positivos en varios tipos de cáncer, incluidos cáncer de pulmón, cáncer renal, linfoma y melanoma. Nuevos estudios clínicos indican que la terapia de combinación, dirigida tanto a CTLA-4 como a PD-1, puede ser incluso más efectiva, como se ha demostrado en pacientes con melanoma.
Por lo tanto, Allison y Honjo han inspirado esfuerzos para combinar diferentes estrategias para liberar los frenos del sistema inmune con el objetivo de eliminar las células tumorales de manera aún más eficiente. Actualmente se están llevando a cabo numerosos ensayos de terapia de punto de control contra la mayoría de los tipos de cáncer, y se están probando nuevas proteínas de punto de control como objetivos.
Durante más de 100 años, los científicos intentaron involucrar al sistema inmune en la lucha contra el cáncer. Hasta los descubrimientos fundamentales de los dos laureados, el progreso en el desarrollo clínico fue modesto. La terapia de punto de control ahora ha revolucionado el tratamiento del cáncer y ha cambiado fundamentalmente la forma en que vemos cómo se puede controlar el cáncer.
Biografías
James P. Allison nació en 1948 en Alice, Texas, EE. UU. Recibió su doctorado en 1973 en la Universidad de Texas, Austin. De 1974 a 1977 fue becario postdoctoral en la Scripps Clinic and Research Foundation, La Jolla, California. De 1977 a 1984 fue miembro de la facultad en el Centro del Cáncer del Sistema de la Universidad de Texas, Smithville, Texas; de 1985-2004 en la Universidad de California, Berkeley y desde 2004-2012 en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Nueva York. Entre 1997 y 2012 fue investigador en el Instituto Médico Howard Hughes. Desde 2012 es profesor en el Centro oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas en Houston, Texas, y está afiliado al Instituto Parker de inmunoterapia contra el cáncer.
Tasuku Honjo nació en 1942 en Kyoto, Japón. En 1966 se convirtió en MD, y de 1971 a 1974 fue investigador en los Estados Unidos en Carnegie Institution of Washington, Baltimore y en los Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, Maryland. Recibió su doctorado en 1975 en la Universidad de Kyoto. De 1974 a 1979 fue miembro de la facultad de la Universidad de Tokio y de 1979 a 1984 en la Universidad de Osaka. Desde 1984 ha sido profesor en la Universidad de Kyoto. Fue decano de la Facultad de 1996 a 2000 y de 2002 a 2004 en la Universidad de Kyoto.
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