La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, es un trastorno neurológico devastador e incurable que afecta las neuronas motoras, las células responsables de controlar el movimiento muscular voluntario y la respiración. A pesar de múltiples ensayos clínicos con medicamentos prometedores, muchos han fracasado debido a la variabilidad de la enfermedad y a la forma en que cada paciente responde a los tratamientos.
Sin embargo, un nuevo estudio liderado por científicos de la Universidad Case Western Reserve ha logrado identificar un posible blanco terapéutico al utilizar células madre derivadas de pacientes con ELA. El equipo consiguió bloquear un mecanismo de estrés celular que daña a las neuronas motoras, logrando revertir ese daño en condiciones de laboratorio.
“Este trabajo podría ayudar a sentar las bases para ensayos clínicos personalizados, con información genética”, explicó la investigadora principal, Helen Cristina Miranda, profesora asociada de Genética y Ciencias del Genoma en la Facultad de Medicina de Case Western Reserve.
El estudio, publicado en la revista EMBO Molecular Medicine, se enfoca en una forma hereditaria poco común de ELA, causada por una mutación en el gen VAPB (proteína B de membrana asociada a vesículas). Este gen es clave para mantener la comunicación interna de las células y responder al estrés celular, funciones críticas en las neuronas.
Una estrategia con potencial terapéutico
Los investigadores utilizaron células madre pluripotentes inducidas (iPSC), creadas a partir de células de piel o sangre de pacientes, para desarrollar neuronas motoras en el laboratorio. Esto les permitió observar, con precisión, cómo la mutación en el gen VAPB interfiere en la comunicación entre el retículo endoplasmático (RE) —centro de control de calidad de la célula— y las mitocondrias, que generan energía vital para el funcionamiento celular.
Esta interrupción activa de forma crónica la Respuesta Integrada al Estrés (ISR), un mecanismo que, aunque inicialmente protector, se vuelve dañino si se mantiene en el tiempo. La activación prolongada de la ISR reduce la producción de proteínas y pone en riesgo la supervivencia de las neuronas motoras.
“Demostramos que al bloquear esta respuesta al estrés, es posible revertir el daño neuronal en el laboratorio. Es una prometedora prueba de concepto para futuras terapias”, señaló Miranda.
¿Qué sigue?
Aunque la investigación se centró en una forma genética poco común de ELA, más frecuente en Brasil, los investigadores consideran que los hallazgos pueden tener aplicaciones más amplias.
Actualmente, existen algunos fármacos aprobados por la FDA que pueden ralentizar la progresión de la ELA o aliviar síntomas, pero no hay tratamientos que detengan o reviertan el deterioro.
“Estudiar esta variante rara nos brinda una ventana para entender cómo responden al estrés las neuronas motoras afectadas por ELA”, explicó Miranda. “Ahora estamos probando inhibidores de ISR en modelos más complejos, con la esperanza de que esta estrategia beneficie a otros subtipos de la enfermedad”.
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