Tras más de siete años de investigación, científicos de la Universidad de Sevilla-IBiS han identificado un nuevo tipo celular cuyo rol es clave en los procesos de desarrollo de la memoria y el aprendizaje. Este avance se ha publicado en la prestigiosa revista ‘Nature Neuroscience’.
El trabajo resalta el papel de la microglía, un conjunto celular que, en los últimos años, está generando una eclosión de información por su implicación en diversas patologías cerebrales, como la enfermedad de Alzheimer. Liderada en conjunto por el Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS) y el Karolinska Institutet, esta investigación ayuda a entender cómo maduran los sistemas neuronales con funciones decisivas para el comportamiento humano.
La microglía y su papel en el desarrollo del cerebro
Con el nombre de microglía se conoce a un grupo de células inmunitarias que se encuentran en el sistema nervioso central (SNC). Estas células actúan como la primera línea de defensa del SNC contra lesiones, infecciones y otras amenazas. También desempeñan un papel muy relevante en el mantenimiento de la homeostasis neuronal, la eliminación de desechos y la remodelación de sinapsis (las conexiones entre neuronas).
“Las células de la microglía se han definido históricamente como los macrófagos del cerebro y, como tales, pertenecen al sistema inmunitario innato”, explica José Luis Venero, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Sevilla e investigador responsable del Grupo Envejecimiento Neuronal del IBiS. Ahora bien, continúa, se trata de un conjunto celular “muy dinámico, y cada día resulta más evidente que este grupo juega, además, un papel decisivo en funciones muy importantes del sistema nervioso central: en la conectividad del cerebro, en la regulación de la neurogénesis [la aparición de nuevas neuronas], en la regulación de la excitabilidad neuronal, etc.”.
En las primeras etapas del desarrollo del sistema nervioso central, conocidas como embrionaria y posnatal temprana, se produce la conexión de numerosos sistemas neuronales. Esto es, en definitiva, lo que forma el SNC. En este proceso, la microglía juega un papel fundamental. Las alteraciones que pueden producirse en estas fases se relacionan con enfermedades del neurodesarrollo, como trastornos del espectro autista y bipolares y diversos problemas cognitivos.
Descubriendo la microglía ARG1 +
En este estudio, el equipo de investigación internacional liderado por el Instituto de Medicina Ambiental de la Universidad Karolinska (Suecia) y la Universidad de Sevilla ha descrito cómo un subconjunto particular de microglía expresa la enzima Arginasa-1. Por esta razón, el grupo de células ha sido denominado microglía ARG1 +. A la luz de la investigación, contribuye al establecimiento del sistema colinérgico neuronal, que está involucrado en muchas funciones importantes del cerebro durante el desarrollo posnatal temprano en un modelo de ratón.
Usando imágenes cerebrales de estos animales, se descubrió que la microglía ARG1 + se encuentra en regiones específicas del cerebro en desarrollo, predominantemente en el cerebro basal anterior y el estriado ventral, donde se encuentran los cuerpos de neuronas colinérgicas en gran número. La subclase microglía ARG1 + coexiste con la conocida microglía homeostática (ARG1 -) dentro de esas regiones cerebrales, lo que indica que deben tener propiedades intrínsecas. El análisis de secuenciación de su genoma demostró que la microglía ARG1 + exhibe un perfil de expresión génica distinto, en comparación con la microglía que no expresa ARG1.
“Nuestro estudio ha identificado una subpoblación específica de la microglía en la maduración del sistema colinérgico, fuertemente afectado cuando se sufre la enfermedad de Alzheimer”, destaca el profesor Venero. De hecho, agrega, “la mayoría de los genes de riesgo recientemente identificados en la enfermedad de Alzheimer se asocian de forma muy precisa a la microglía”. Como apunta el catedrático, este vínculo podría desvelar una correlación entre la microglía ARG1+ y la aparición de enfermedades como el alzhéimer. “Queda por ver si la población microglial identificada en nuestro estudio tiene una relación directa con esta enfermedad”, señala Venero sobre esta cuestión.
Nuevas pistas para el manejo de trastornos del neurodesarrollo
Sin embargo, Rocío Ruiz, miembro del equipo de investigación y profesora titular del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Sevilla, aporta otro dato relevante: “La enfermedad de Alzheimer tiene una mayor incidencia en mujeres. Curiosamente, nuestro estudio demuestra que la eliminación selectiva del gen que caracteriza a esa subpoblación [identificada como arginasa-1] en la microglía produce deficiencias en los procesos de memoria a largo plazo, especialmente en hembras de ratón“.
El trabajo ofrece una mejor comprensión del desarrollo del cerebro y la contribución de la diversidad de la microglía a ese proceso, y también podría proporcionar nuevas pistas sobre cómo manejar trastornos del neurodesarrollo o neurodegenerativos que presentan un componente cognitivo. “Hay que tener en cuenta que nuestro estudio aporta claves muy relevantes para entender cómo maduran los sistemas neuronales con funciones decisivas en nuestro comportamiento”, señala José Luis Venero.
Los resultados de esta investigación son el fruto de siete años de trabajo y de “un enorme esfuerzo colectivo de distintos grupos nacionales e internacionales”. Codirigido por los doctores Bertrand Joseph, del Instituto Karolinska de Suecia, y José Luis Venero, del IBiS, el proyecto ha contado en España con la colaboración de dos grupos de la Universidad Pablo de Olavide (UPO) dirigidos por los doctores José Ángel Armengol y Antonio Rodríguez-Moreno.
Del hallazgo accidental al futuro de la lucha contra el alzhéimer
“El gran reto ha sido identificar y caracterizar la función de una nueva subpoblación microglial. Su identificación inicial fue completamente accidental. Un estudiante postdoctoral del grupo de Bertrand Joseph, Vassilis Stratoulias, se dispuso a probar una batería de anticuerpos en tejido cerebral de ratones jóvenes, encontrando un marcaje selectivo en zonas asociadas al tejido colinérgico. A partir de ese momento, el trabajo conjunto para tratar de caracterizar su función nos llevó a la deleción [eliminación] selectiva del gen ARG1 en las células de la microglía”, cuenta el profesor Venero.
Combinando técnicas de transcriptómica, biología celular y molecular, comportamiento, microscopía electrónica y electrofisiología, la investigación llevó al grupo a identificar y entender cómo la población microglial ARG1 + participa en la maduración y en el establecimiento de los procesos de memoria y aprendizaje a largo plazo.
“Nuestro estudio refuerza una corriente de opinión acerca de la existencia de diferentes subpoblaciones microgliales con funciones diferenciadas dentro del SNC. La heterogeneidad microglial es especialmente relevante durante las etapas del desarrollo cerebral. Una función incorrecta de la microglía puede ser el detonante en la etiopatología de enfermedades del neurodesarrollo muy importantes, e incluso neurodegenerativas, como el alzhéimer o el párkinson. Esta investigación ayuda abrir nuevas vías que nos permitirán comprender mejor cómo se producen y cómo podemos combatirlas”, subrayan los autores.
Referencia científica:
‘ARG1-expressing microglía show a distinct molecular signature and modulate postnatal development and function of the mouse brain‘. Nature Neuroscience
DOI: 10.1038/s41593-023-01326-3
Fuente: IBiS
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