El uso simultáneo de anticuerpos basados ??en dos mecanismos de acción diferentes conduce a una destrucción más efectiva de los tumores. Así lo demuestra un estudio en modelos animales realizado por oncólogos y científicos de la Universidad de Basilea (Suiza) publicado en la revista PNAS y que abre la puerta a que pacientes que no responden a las opciones actuales de inmunoterapia puedan beneficiarse en el futuro de este nuevo tratamiento.
En los últimos años, las inmunoterapias contra el cáncer han despertado grandes esperanzas, ya que estimulan o refuerzan el sistema inmunitario del cuerpo para destruir el tejido canceroso. Un anticuerpo que activa el receptor CD40 en la superficie de las células inmunes y, por lo tanto, estimula la producción de células T asesinas naturales mostró un efecto prometedor en estudios preclínicos. Sin embargo, en ensayos clínicos posteriores, el éxito del anticuerpo CD40 estuvo muy por debajo de las expectativas: menos del 20% de los pacientes respondieron.
Ahora, el grupo de investigación Cancer Immunology de la Universidad de Basilea ha demostrado en modelos animales que el efecto del anticuerpo anti-CD40 se puede aumentar significativamente combinándolo con otros dos anticuerpos que se unen a los vasos sanguíneos tumorales.
El punto de partida para el trabajo fue la observación de que la administración de anticuerpos anti-CD40 conduce a un aumento de las células T asesinas según lo previsto, pero estas solo pueden detectarse en las áreas periféricas, y no en el interior del tumor. Los investigadores sospecharon que esto se debía a la naturaleza de los vasos sanguíneos del tumor.
“Normalmente, los vasos sanguíneos de un tumor están dañados o mal desarrollados. Por lo tanto, no existe una buena vía para que las células T asesinas entren en él. Nuestra hipótesis era que estas células asesinas son capaces de invadir y destruir el tumor sólo si hay suficientes vasos sanguíneos saludables para que puedan penetrar en él”, explica el Dr. Abhishek Kashyap, que ha liderado el estudio.
Por ello, los investigadores combinaron el anticuerpo anti-CD40 con otros dos anticuerpos anti-angiogénicos que son capaces de estabilizar los vasos sanguíneos del tumor; uno de ellos ya está aprobado para el tratamiento del cáncer con el nombre de Avastin, mientras que el otro se encuentra todavía en desarrollo clínico.
La nueva combinación destruye el tejido tumoral
Posteriormente, utilizaron esta nueva combinación de anticuerpos en varios modelos animales para diferentes tipos de cáncer, como el colorrectal, el de mama y el de piel, comprobando que la combinación de los tres anticuerpos mejoró significativamente la destrucción del tejido tumoral en todos los tumores.
Un análisis más detallado también mostró que este éxito se basó en el mecanismo predicho: la adición de los dos anticuerpos antiangiogenéticos aseguró que los tumores tuvieran vasos sanguíneos más intactos. Además, inesperadamente, las investigaciones mostraron que la combinación de anticuerpos fortalece de manera muy efectiva el sistema inmune de varias maneras, a través de una mejor penetración de las células asesinas en el tumor y promoviendo una reacción inflamatoria tumoral hostil en el microambiente tumoral.
“Nuestros resultados ilustran la importancia de comprender la biología de los tumores”, señala el Dr. Kashyap, quien considera que los pacientes con tumores fríos, es decir, que no responden bien a la inmunoterapia, podrían beneficiarse más de esta nueva combinación. “Los anticuerpos antiangiogenéticos pueden hacer que los tumores fríos se calienten, de modo que la inmunoterapia funcione mejor”, indica. Mientras tanto, están en marcha varios ensayos clínicos de terapias similares en humanos.
Según el investigador que ha liderado el estudio, su fuerza no solo radica en los grandes efectos medidos, sino también en el hecho de que varios laboratorios diferentes lograron los mismos resultados. Los experimentos se llevaron a cabo en el Hospital de la Universidad de Basilea, la EPFL y el Roche Innovation Center de Zúrich.
“El potencial innovador y traslacional de este trabajo es el resultado de una estrecha y excelente colaboración entre la investigación aplicada y básica, entre Universidad de Basilea y EPFL y entre academia e industria”, destaca Alfred Zippelius, profesor de Oncología Traslacional en la Universidad de Basilea y autor principal del estudio.
Referencia bibliográfica:
Abhishek S. Kashyap, Martina Schmittnaegel, Nicolò Rigamonti, Daniela Pais-Ferreira, Philipp Mueller, Melanie Buchi, Chia-Huey Ooi, Matthias Kreuzaler, Petra Hirschmann, Alan Guichard, Natascha Rieder, Ruben Bill, Frank Herting, Yvonne Kienast, Stefan Dirnhofer, Christian Klein, Sabine Hoves, Carola H. Ries, Emily Corse, Michele De Palma, Alfred Zippelius. ‘Optimized anti-angiogenic reprogramming of the tumor microenvironment potentiates CD immunotherapy’. PNAS (2019), doi: 10.1073/pnas.1902145116
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