Los resultados de un ensayo clínico innovador de edición de genes CRISPR en 14 personas con una forma de ceguera hereditaria muestran que el tratamiento es seguro y produjo mejoras mensurables en 11 de los participantes tratados.
El ensayo de fase 1/2 llamado BRILLIANCE fue dirigido por el investigador principal Eric Pierce, de Mass Eye and Ear, miembro del sistema de atención médica de Mass General Brigham, y patrocinado por Editas Medicine, Inc. Los hallazgos se publican hoy en The New England Journal of Medicine. “Esta investigación demuestra que vale la pena continuar con la terapia génica CRISPR para la pérdida de visión hereditaria en investigaciones y ensayos clínicos”, aseguró Pierce.
“Escuchar a varios participantes lo emocionados que estaban de poder finalmente ver la comida en sus platos es algo muy importante. Se trataba de personas que no podían leer ninguna línea en una tabla optométrica y que no tenían opciones de tratamiento, que es la desafortunada realidad para la mayoría de las personas con trastornos hereditarios de la retina”, añadió.
14 participantes
Los 14 participantes del ensayo, incluidos 12 adultos (de 17 a 63 años) y dos niños (de 10 y 14 años), nacieron con una forma de amaurosis congénita de Leber (LCA) causada por mutaciones en el gen de la proteína centrosomal 290 ( CEP290 ). Se sometieron a una única inyección de un medicamento de edición del genoma CRISPR/Cas9, EDIT-101 en un ojo mediante un procedimiento quirúrgico especializado. Este ensayo, que incluyó al primer paciente que recibió un medicamento en investigación basado en CRISPR directamente dentro del cuerpo, se centró principalmente en la seguridad con un análisis secundario de eficacia.
No se informaron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento o el procedimiento, ni hubo toxicidades limitantes de la dosis. Para determinar la eficacia, los investigadores observaron cuatro medidas: agudeza visual mejor corregida (MAVC); pruebas de estímulo de campo completo (FST) adaptadas a la oscuridad, navegación de la función visual (VNC, medida por un laberinto que completaron los participantes) y calidad de vida relacionada con la visión.
Once participantes demostraron mejoras en al menos uno de esos resultados, mientras que seis demostraron mejoras en dos o más. Cuatro participantes tuvieron una mejora clínicamente significativa en la MAVC. Seis participantes experimentaron mejoras significativas en la visión mediada por conos según lo indicado por las FST, cinco de los cuales tuvieron mejoras en al menos uno de los otros tres resultados.
Medicamentos innovadores para la retina
“Los resultados del ensayo BRILLIANCE proporcionan aprendizajes importantes para el desarrollo de medicamento innovadores para las enfermedades hereditarias de la retina. Hemos demostrado que podemos administrar de forma segura una terapia de edición genética basada en CRISPR en la retina y obtener resultados clínicamente significativos”, dijo Baisong Mei, director médico de Editas Medicine.
Estudios como este muestran la promesa de la terapia génica para el tratamiento de enfermedades incurables. El Instituto de Terapia Genética y Celular del Mass General Brigham está ayudando a traducir los descubrimientos científicos realizados por los investigadores en los primeros ensayos clínicos en humanos y, en última instancia, en tratamientos que cambiarán la vida de los pacientes.
Explorando CRISPR como tratamiento
Las mutaciones en el gen CEP290 son la principal causa de ceguera hereditaria que se produce durante la primera década de la vida. Las mutaciones provocan que los fotorreceptores de conos y bastones de la retina del ojo funcionen incorrectamente, lo que después de un tiempo provocará una pérdida irreversible de la visión. Pierce lo compara con una pequeña parte de un motor averiada, lo que eventualmente hace que todo el motor falle.
CRISPR-Cas9 es un conjunto de herramientas de edición de genes que actúa como una tijera guiada por GPS para cortar una porción del genoma mutado y dejar un gen funcional. Para la ceguera hereditaria, el objetivo era inyectar CRISPR para llegar a la retina del ojo y restaurar la capacidad de producir el gen y la proteína responsables de las células sensibles a la luz.
El gen CEP290 es más grande de lo que pueden acomodar las terapias genéticas tradicionales con vectores de virus adenoasociados (AAV), incluida una aprobada por la FDA para un tipo diferente de pérdida de visión hereditaria. La empresa de edición del genoma Editas Medicine comenzó a explorar cómo abordar la mutación CEP290 en 2014, realizando estudios preclínicos para determinar si un enfoque de edición de genes como CRISPR-Cas9 podría ser factible para atacar estas grandes mutaciones genéticas. Este trabajo dio lugar al ensayo BRILLIANCE, que comenzó a mediados de 2019.
Primer paciente tratato
El primer paciente que recibió un tratamiento CRISPR dentro del cuerpo ( in vivo ) tuvo lugar en el Casey Eye Institute de la Oregon Health & Science University (OHSU), bajo el liderazgo de Mark Pennesi, MD, PhD.
“Este ensayo muestra que la edición de genes CRISPR tiene un potencial interesante para tratar la degeneración hereditaria de la retina”, dijo Pennesi. “No hay nada más gratificante para un médico que escuchar a un paciente describir cómo ha mejorado su visión después de un tratamiento. Uno de los participantes de nuestra prueba ha compartido varios ejemplos, incluido poder encontrar su teléfono después de extraviarlo y saber que su máquina de café está funcionando al ver sus pequeñas luces. Si bien este tipo de tareas pueden parecer triviales para quienes tienen visión normal, tales mejoras pueden tener un gran impacto en la calidad de vida de quienes tienen baja visión”.
El segundo paciente fue tratado en Mass Eye and Ear en septiembre de 2020, luego de los retrasos causados por la pandemia de COVID-19. Los participantes adicionales fueron tratados en otros tres sitios del ensayo: Bascom Palmer Eye Institute, WK Kellogg Eye Center y Scheie Eye Institute en el Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) y el Hospital de la Universidad de Pennsylvania. Dos adultos recibieron terapia de dosis baja, cinco recibieron dosis media y otros cinco recibieron un tratamiento de dosis alta. Dos niños, tratados en CHOP bajo la dirección del Dr. Tomas S. Alemán, recibieron un tratamiento de dosis media.
“Nuestros pacientes son los primeros niños con ceguera congénita tratados con edición genética, lo que mejoró significativamente su visión diurna. Nuestra esperanza es que el estudio allane el camino para tratamientos de niños más pequeños con condiciones similares y mejoras adicionales en la visión”, dijo la profesora Irene Heinz-Given , del Scheie Eye Institute.
Artículo de referencia:
Pierce, EA et al. Edición de genes para la degeneración de retina asociada a CEP290. NEJM DOI: 10.1056/NEJMoa2309915.
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