Los innovadores ensayos clínicos de fase 1/2a, codirigidos por la Dra. Linda Laux, del Hospital Infantil Ann & Robert H. Lurie de Chicago, demuestran que el primer tratamiento de regulación génica para la epilepsia es seguro y bien tolerado por pacientes con síndrome de Dravet para quienes los anticonvulsivos no son eficaces.
Los resultados, publicados en el New England Journal of Medicine, incluyen una reducción significativa de las convulsiones y una mejoría en otros síntomas del síndrome de Dravet, como problemas de lenguaje, motores y de comportamiento. Los investigadores también informan de beneficios sostenidos del tratamiento en estudios de extensión abiertos en curso.
“Nuestros resultados son muy prometedores, sobre todo porque actualmente no existen tratamientos aprobados que aborden la causa subyacente del síndrome de Dravet”, afirmó el Dr. Laux, director del Centro de Epilepsia y jefe adjunto de la División de Neurología del Lurie Children’s Hospital, así como profesor adjunto de Pediatría en la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern. “Dado que este producto de regulación genética actúa sobre la causa raíz del síndrome de Dravet, observamos mejoras en otros síntomas cognitivos y del desarrollo, además del control de las convulsiones. Esto no tiene precedentes”.
Síndrome de Dravet
El síndrome de Dravet incluye un espectro de síntomas que aparecen en la infancia y evolucionan. La mayoría de los pacientes presentan déficits cognitivos, alteraciones de la comunicación y del comportamiento, disfunción motora, retraso del crecimiento y rasgos autistas. También son comunes las dificultades para alimentarse, la falta de apetito y la pérdida de peso.
Como explicó el Dr. Laux, los pacientes con síndrome de Dravet presentan una mutación en un gen SCN1A (receptor del canal de sodio) y un gen SCN1A normal. La mutación causa una haploinsuficiencia (solo se produce la mitad de la subunidad alfa 1 del receptor de sodio). Esto provoca convulsiones, así como problemas cognitivos y motores. El medicamento del estudio (zorevunersén) actúa sobre el gen SCN1A normal para aumentar su capacidad de trabajo y compensar el déficit causado por el gen SCN1A mutado. El zorevunersén se inyecta en el líquido cefalorraquídeo mediante una punción lumbar.
La historia de Owen
Owen, paciente del Hospital Infantil Lurie que participó en el ensayo clínico y ahora continúa en el estudio de extensión abierto, es un niño de 12 años con síndrome de Dravet, cuyas convulsiones no se controlaban con medicamentos. También presentaba discapacidad intelectual y anomalías en la marcha. Con zorevunersen, las convulsiones de Owen se han reducido significativamente y ha experimentado una notable mejoría en el lenguaje y el comportamiento, según el Dr. Laux.
“Puede hacer amigos, lo cual es una novedad”, dijo Austin, la madre de Owen. “Su calidad de vida ha mejorado considerablemente, así que puede disfrutar de más actividades con compañeros neurotípicos”.
Dos estudios multicéntricos
Los dos estudios multicéntricos, abiertos y de fase 1/2a (uno en EE. UU. y el otro en el Reino Unido) inscribieron a 81 pacientes con síndrome de Dravet de entre 2 y 18 años de edad que recibían medicamentos anticonvulsivos estándar.
Los pacientes que recibieron de dos a tres dosis de 70 mg de zorevunersen tuvieron una reducción de las convulsiones motoras de casi el 85% a los tres meses y del 73% a los seis meses de la dosis.
Pacientes elegibles, como Owen, pasaron a los estudios de extensión abiertos. Recibieron 45 mg de zorevunersén cada cuatro meses y mantuvieron una reducción significativa de las convulsiones, que osciló entre el 58 % y el 90 % durante los primeros 20 meses. En los pacientes que participaron en los estudios de extensión durante más de 36 meses, la comunicación expresiva y receptiva mejoró significativamente.
Si bien casi todos los pacientes presentaron un evento adverso emergente del tratamiento (EAET), la mayoría fueron de leves a moderados. El EAET más común en los ensayos de fase 1/2a fue el síndrome pospunción lumbar (casi el 25%), mientras que el evento más común en los estudios de extensión fue el aumento de la proteína en el líquido cefalorraquídeo (LCR) (45%). Sin embargo, ninguno de los pacientes con aumento de la proteína en el LCR presentó aumento de la presión intracraneal ni hidrocefalia. De los EAET graves, solo uno se consideró relacionado con el tratamiento.
«Nuestros datos respaldan la seguridad y la tolerabilidad del zorevunersen, así como la mejora del estado clínico general, la calidad de vida y el comportamiento adaptativo después de la dosificación continua en los estudios de extensión», afirmó el Dr. Laux.
Actualmente se está llevando a cabo un ensayo de fase 3, doble ciego, controlado con placebo de zorevunersen para el síndrome de Dravet.
Fuente: Hospital Infantil Ann & Robert H. Lurie de Chicago
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