Investigadores del Instituto Butantan en São Paulo, Brasil, descubrieron que la supervivencia del gusano parásito que causa la esquistosomiasis depende de la expresión de un tipo específico de ARN. En ensayos con animales, la inhibición de la molécula interrumpió la infección.
Los gusanos que provocan la enfermedad (Schistosoma mansoni) son inusuales en varios aspectos, especialmente en el hecho de que los adultos masculinos y femeninos deben permanecer juntos durante toda su vida para que la reproducción sea exitosa. Las hembras pueden producir hasta 3.000 huevos al día. Aproximadamente la mitad llegan al intestino o la vejiga del huésped. El resto son arrastrados por la sangre al hígado y al bazo, donde provocan una inflamación severa y cirrosis hepática, principal causa de mortalidad de la esquistosomiasis.
Los investigadores descubrieron una forma de separar a los machos de las hembras, lo que evita la reproducción y la liberación de óvulos. En un artículo publicado en PLOS Pathogens describen cómo consiguieron esta separación silenciando los ARN largos no codificantes, por lo que son una diana prometedora para el tratamiento de la enfermedad.
La importancia de los lncRNA
Los ARN largos no codificantes (lncRNA) generalmente se definen como transcritos con un tamaño superior a 200 nucleótidos que no se traducen en proteína. “Durante muchos años, los investigadores pasaron por alto los lncRNA a pesar de que representan el 97% de todo el ARN en las células humanas, porque no tenían funciones conocidas. En las últimas dos décadas, la investigación sobre el cáncer, sobre todo, ha demostrado que cuando los lncRNA están desregulados, pueden causar enfermedades. Nuestro estudio muestra por primera vez y de manera funcional que los lncRNA son esenciales para mantener la homeostasis en el parásito que causa la esquistosomiasis y, por lo tanto, son posibles dianas terapéuticas”, afirma Murilo Sena Amaral, coautor del artículo e investigador del Butantan.
El descubrimiento fue parte de un proyecto temático apoyado por la FAPESP para investigar el papel de los lncRNAs en general, utilizando como modelos el cáncer humano y los gusanos Schistosoma. El investigador principal es Sergio Verjovski-Almeida, profesor de la Universidad de São Paulo (USP) e investigador del Instituto Butantan. La FAPESP también apoyó el estudio a través de otros cuatro proyectos (18/24015-0, 19/09404-3, 18/19591-2 y 16/10046-6).
Supervivencia del parásito
Aquí puede ser útil recordar que en humanos, plantas y animales (incluidos los parásitos) toda la información genética está contenida en el ADN, que sirve como una especie de molde para la transcripción del ARN en el núcleo celular. Verjovski-Almeida enfatizó que esta secuencia de eventos se conoce como el “dogma central de la biología molecular”: la información genética fluye en una sola dirección, desde el ADN hasta el ARN y las proteínas, y las proteínas realizan todo tipo de funciones en las células. La mayor parte del ARN transcrito no se traduce en proteínas, pero desempeña funciones vitales en los procesos celulares, como ha demostrado la investigación en las últimas décadas.
Los investigadores analizaron datos de repositorios públicos para identificar los lncRNA de S. mansoni que se expresaron más o menos cuando los machos y las hembras se emparejaron o separaron y luego usaron los resultados para seleccionar tres lncRNA como objetivos terapéuticos candidatos.
“S. mansoni está bien adaptado para vivir en las venas mesentéricas del huésped [que perfunden los intestinos] y puede permanecer allí durante décadas si no hay tratamiento. El emparejamiento, la hembra que vive dentro del macho, es esencial para su supervivencia. Sin ella, mueren, como comprobamos en nuestros experimentos de laboratorio”, dijo Amaral.
Separación y muerte
Los investigadores comenzaron con ensayos in vitro, colocando pares de gusanos macho y hembra en placas de cultivo que contenían un medio con sangre y agregando una molécula capaz de dirigirse al lncRNA de interés para reducirlo en el parásito.
“Para la prueba de concepto usamos una molécula de ARN de doble cadena”, explicó Amaral. “Cuando se agrega al medio de cultivo, se une al lncRNA en el parásito y conduce a su degradación. Después de un tiempo, encontramos que los parásitos que recibieron el tratamiento se separaron, se volvieron menos viables, dejaron de liberar huevos y murieron”.
A continuación, los investigadores realizaron experimentos en ratones infectados por S. mansoni, el parásito que causa la esquistosomiasis. Inyectaron el mismo ARN de doble cadena en el torrente sanguíneo del animal y, con el tiempo, el lncRNA objetivo disminuyó en los parásitos, lo que provocó su muerte y disminuyó la viabilidad de sus óvulos.
La esquistosomiasis, una enfermedad desatendida
La esquistosomiasis es la principal enfermedad causada por helmintos (gusanos parásitos), que afecta a unos 200 millones de personas en todo el mundo. A pesar de esta importante prevalencia, desde hace 40 años el praziquantel es el único fármaco disponible para tratar la enfermedad.
Según Verjovski-Almeida, el praziquantel tiene importantes limitaciones. “Ha estado en el mercado durante mucho tiempo sin ninguna alternativa, y hay informes de gusanos resistentes. De ahí la necesidad de encontrar nuevas dianas terapéuticas contra la enfermedad. Nuestro estudio demostró que los parásitos pueden eliminarse del torrente sanguíneo del huésped atacando el fenómeno de emparejamiento. Nuestro siguiente paso es desarrollar un fármaco que pueda hacer lo que hizo el ARN de doble cadena en nuestro estudio: silenciar la expresión del ARNlcn en el parásito”, dijo.
Artículo de referencia: Long non-coding RNAs are essential for Schistosoma mansoni pairing-dependent adult worm homeostasis and fertility
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