La exposición durante la niñez a una toxina bacteriana podría estar desencadenando una epidemia de cáncer colorrectal entre los jóvenes, según desvela hoy en Nature un equipo internacional liderado por la Universidad de California en San Diego (EE.UU.) y cuyo primer firmante es Marcos Díaz Gay, jefe del nuevo de Grupo de Genómica Digital del CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas), contratado en el marco del programa Construyendo la Generación IA, de Generación D.
El cáncer colorrectal se considera una enfermedad asociada al envejecimiento, pero su incidencia en adultos menores de 50 años se ha duplicado aproximadamente cada década en los últimos 20 años, en diversos países de todo el mundo. La investigación señala a la toxina bacteriana colibactina como posible culpable de este aumento del cáncer colorrectal de aparición temprana en jóvenes.
La colibactina es una toxina producida por algunas cepas de Escherichia coli –una de las múltiples bacterias que pueblan el colon y el recto–, y tiene la capacidad de alterar el ADN de las células. El hallazgo ahora publicado descubre que la exposición a la colibactina en la primera infancia imprime una firma genética característica en el ADN de las células del colon.
El resultado se basa en un análisis computacional de mutaciones genéticas, y es el primero que demuestra un aumento sustancial de las mutaciones relacionadas con la colibactina en los casos de cáncer colorrectal en menores de 50 años. Plantea por tanto de manera inmediata cuestiones que los autores aún no pueden responder, como cómo ocurre la infección de las bacterias productoras de colibactina y cómo evitarla o combatirla.
La huella de la toxina en el genoma
Los autores analizaron 981 genomas de pacientes con cáncer colorrectal de 11 países. Los resultados muestran que la colibactina deja tras de sí patrones específicos de mutaciones del ADN, patrones identificables como auténticas ‘firmas mutacionales’.
Esas firmas son 3,3 veces más frecuentes en los adultos menores de 40 años que en los diagnosticados después de los 70 años. En general, las firmas de la colibactina son especialmente prevalentes en países con alta incidencia de cáncer colorrectal en jóvenes.
«Estas firmas mutacionales son una especie de registro histórico en el genoma”, afirma Ludmil Alexandrov, de la Universidad de California en San Diego y autor principal de estudio. “Apuntan a que la exposición a la colibactina en etapas tempranas de la vida favorece el cáncer colorrectal de aparición precoz”.
Mutaciones que se adquieren antes de la pubertad
Las implicaciones son muy relevantes. Si la tendencia actual se mantiene, el cáncer colorrectal podría ser la principal causa de muerte por cáncer en adultos jóvenes en 2030. Hasta ahora se desconocía la causa de este aumento. Los jóvenes con cáncer colorrectal no suelen tener antecedentes familiares y presentan pocos factores de riesgo conocidos, como la obesidad o la hipertensión, lo que ha hecho buscar posibles causas entre posibles carcinógenos ambientales o infecciones microbianas.
“Cuando iniciamos este proyecto no pensábamos centrarnos en el cáncer colorrectal de aparición temprana”, dice Marcos Díaz Gay. “Nuestro objetivo era examinar los patrones mundiales de cáncer colorrectal para entender por qué algunos países tienen tasas mucho más altas que otros. Pero a medida que profundizábamos en los datos, uno de los hallazgos más interesantes y llamativos fue la frecuencia con la que las mutaciones relacionadas con la colibactina se daban en los casos de aparición temprana”.
Díaz Gay se incorporó al CNIO en noviembre de 2024 como investigador integrante del programa Construyendo la Generación IA, en el marco de la iniciativa Generación D, procedente del grupo de Alexandrov, donde era investigador postdoctoral.
Según sus resultados, los efectos nocivos de la colibactina empiezan pronto. Las mutaciones asociadas a la colibactina surgen en una fase temprana del desarrollo tumoral, lo que coincide con estudios previos que muestran que tales mutaciones se producen en los primeros 10 años de vida.
“Si alguien adquiere una de estas mutaciones impulsoras a los 10 años», explica Alexandrov, “podría adelantarse décadas en el desarrollo del cáncer colorrectal y padecerlo a los 40 años en lugar de a los 60”.
Para este investigador el nuevo estudio “apoya firmemente” la hipótesis de que las bacterias productoras de colibactina podrían estar colonizando silenciosamente el colon de niños y niñas, iniciando cambios moleculares en su ADN y preparando el terreno para el cáncer colorrectal mucho antes de que la aparición de síntomas. Destaca no obstante la necesidad de seguir investigando para “establecer la causalidad”.
Carcinógenos que dejan una firma reconocible en el ADN
El estudio forma parte del proyecto Mutographs of Cancer – Cancer Research UK Grand Challenge Project, una amplia colaboración de la Universidad de California en San Diego, el Wellcome Sanger Institute y la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer que busca patrones de mutaciones causadas por agentes ambientales, como la radiación UV, las toxinas bacterianas, el tabaco y el alcohol.
Como explica Díaz Gay, “cada factor deja una huella genética propia en el genoma, una firma mutacional única que puede ayudar a determinar el origen de ciertos tipos de cáncer”. La investigación de estas firmas mutacionales en miles de genomas del cáncer está permitiendo identificar carcinógenos hasta ahora desconocidos.
Los autores esbozan las preguntas que querrían abordar en las siguientes fases de esta investigación: ¿cómo se exponen los niños a las bacterias productoras de colibactina y qué se puede hacer para prevenir o mitigar esa exposición?, ¿hay dietas o estilos de vida más propicios a la producción de colibactina?, ¿cómo pueden las personas averiguar si ya tienen estas mutaciones?
Ya se estudia si el uso de probióticos podría eliminar de forma segura las cepas bacterianas nocivas, y se están desarrollando pruebas de detección precoz que analicen muestras de heces en busca de mutaciones relacionadas con la colibactina.
Variaciones por países
La investigación publicada en Nature halla también que hay ciertas firmas mutacionales especialmente frecuentes en cánceres colorrectales de algunos países, en particular Argentina, Brasil, Colombia, Rusia y Tailandia. Esto sugiere que la exposición ambiental local también puede contribuir al cáncer, aunque se desconoce aún a qué factores.
“Es posible que las causas varíen de un país a otro”, afirma Díaz-Gay. “Esto abre la puerta a estrategias de prevención específicas para cada región”.
Alexandrov señala además el cambio conceptual que suponen estos resultados: muchos cánceres pueden tener su origen en exposiciones ambientales o microbianas en los primeros años de vida, mucho antes del diagnóstico. “Esto cambia nuestra forma de pensar sobre el cáncer. No se trata solo de lo que ocurre en la edad adulta, sino también en la primera década de vida, quizá incluso en los primeros años”.
Investigación en riesgo
El autor principal del estudio ha hecho un enfático llamamiento en la nota de prensa emitida por la Universidad de California en San Diego.
“Aunque la investigación ha contado en gran parte con el apoyo de programas británicos, como Cancer Research UK a través de Cancer Grand Challenges, una parte sustancial de la financiación ha procedido de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos. Ahora que los NIH se enfrentan a la propuesta de recortes presupuestarios, proyectos tan importantes como este podrían estar en peligro”, se afirma en la nota de prensa.
“Si los recortes presupuestarios a los NIH afectan a nuestra capacidad de realizar este trabajo, esto constituirá, en mi opinión, un duro golpe para la investigación del cáncer no sólo en Estados Unidos, sino en todo el mundo”, afirma Alexandrov. “Nuestra financiación nos ha permitido colaborar con investigadores del cáncer de todo el mundo, recopilando y analizando grandes conjuntos de datos de muestras de pacientes de varios países. Ese tipo de escala es lo que hace posibles descubrimientos como éste”.
“Para seguir investigando nuestras hipótesis y desarrollar intervenciones seguras y éticas, vamos a necesitar decenas de millones de dólares”, añade. “Esta investigación tiene implicaciones importantes para la salud futura de los niños de todo el mundo. Sin un apoyo adecuado, resultará muy difícil acabar de comprender y abordar este problema”.
Artículo de referencia:
Díaz-Gay, M., dos Santos, W., Moody, S. et al. Geographic and age variations in mutational processes in colorectal cancer. Nature (2025).
DOI: https://doi.org/10.1101/2025.02.13.25322219
Fuente: CNIO
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