Un equipo de investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), el Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB-CSIC) y el Instituto de Ciencias de Materiales de Madrid (ICMM-CSIC) ha logrado un avance significativo en el conocimiento de las causas subyacentes de la enfermedad cardiovascular en pacientes con síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS), un trastorno genético ultrarraro que acelera el proceso de envejecimiento.
La consecuencia más grave del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es la aparición temprana de enfermedad cardiovascular, que conduce a una muerte prematura a una edad media de 14,5 años.
El estudio ha sido liderado por el Dr. Vicente Andrés , líder del grupo de Fisiopatología Cardiovascular Molecular y Genética del CNIC e investigador principal del CIBERCV, y el Dr. Ignacio Benedicto, líder del grupo de Envejecimiento Vascular del CIB-CSIC y científico visitante del CNIC.
En el estudio, los investigadores identifican la activación de la vía YAP/TAZ en las células endoteliales como un factor importante en el desarrollo de la aterosclerosis en la HGPS. El descubrimiento, publicado en The Journal of Clinical Investigation , arroja luz sobre los problemas vasculares que enfrentan los pacientes con HGPS y abre nuevas vías potenciales para el tratamiento.
Mutación en el gen LMNA
La HGPS es causada por una mutación en el gen LMNA que conduce a la síntesis de una proteína tóxica llamada progerina. Esta proteína mutante altera el funcionamiento normal de las células y acelera el envejecimiento celular.
Los niños con HGPS suelen mostrar signos de envejecimiento rápido en los dos primeros años de vida y, cuando llegan a la adolescencia, la mayoría de los pacientes desarrollan una aterosclerosis grave (una enfermedad en la que las arterias se endurecen y se estrechan), lo que conduce a un ataque cardíaco, un accidente cerebrovascular o una insuficiencia cardíaca, las principales causas de muerte prematura en los pacientes con HGPS. A pesar de la gravedad de esta enfermedad, los mecanismos precisos que subyacen a los problemas cardiovasculares en los pacientes con HGPS siguen siendo poco conocidos.
Los autores exploraron cómo las células endoteliales (las células que recubren los vasos sanguíneos) se ven afectadas en la HGPS. Utilizando tecnología avanzada de secuenciación de ARN de células individuales, analizaron la expresión genética en los múltiples tipos de células presentes en la pared arterial en un modelo de ratón de HGPS y en ratones de control sanos. Este enfoque permitió a los investigadores examinar el comportamiento de las células endoteliales individuales con un detalle sin precedentes.
Modelo de ratón de HGPS
Los resultados muestran que las células endoteliales en ratones con HGPS sufren cambios significativos en la expresión génica relacionados con la inflamación, el reclutamiento de células inmunes y el endurecimiento de la matriz extracelular circundante.
Uno de los hallazgos más sorprendentes fue la activación de la vía de señalización YAP/TAZ, un regulador crítico de cómo las células responden a fuerzas mecánicas como el flujo sanguíneo y la rigidez de su entorno. En ratones con HGPS, se encontró que esta vía estaba anormalmente activa en las células endoteliales de la aorta, la arteria principal que transporta sangre desde el corazón al resto del cuerpo.
La primera autora, la Dra. Ana Barettino, explicó que “nuestros hallazgos sugieren que el endurecimiento de la pared arterial y los cambios en los patrones de flujo sanguíneo en HGPS desencadenan la activación de la vía YAP/TAZ en las células endoteliales. Esto, a su vez, promueve la inflamación y la acumulación de células inmunes en las arterias, lo que acelera el desarrollo de la aterosclerosis”.
Implicaciones terapéuticas
Para explorar las posibles implicaciones terapéuticas de estos hallazgos, el equipo probó si la inhibición de la vía YAP/TAZ podría reducir la progresión de la aterosclerosis en ratones HGPS. Para esta parte del estudio utilizaron verteporfina, un fármaco ya aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos y la Agencia Europea de Medicamentos para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad. Cuando los ratones HGPS fueron tratados con verteporfina, los investigadores observaron una disminución significativa de la carga de aterosclerosis junto con una marcada reducción tanto de la activación de las células endoteliales como de la acumulación de células inmunes en la aorta, dos contribuyentes clave a la aterosclerosis.
El Dr. Vicente Andrés señaló que “los resultados son muy alentadores. Al actuar sobre la vía YAP/TAZ, pudimos reducir significativamente la progresión de la aterosclerosis en nuestro modelo de ratón HGPS. Si bien se necesita más investigación, esto abre la posibilidad de desarrollar nuevas terapias que algún día podrían usarse para tratar no solo el HGPS sino también otras enfermedades cardiovasculares relacionadas con la edad”.
Aunque la verteporfina demostró ser prometedora en la reducción de la aterosclerosis en ratones con HGPS, los investigadores advierten que se necesita más investigación antes de que la vía YAP/TAZ pueda ser utilizada de manera segura en pacientes. Una preocupación es que la vía YAP/TAZ también está involucrada en muchos procesos biológicos normales, incluyendo la reparación y regeneración de tejidos. Por lo tanto, cualquier terapia dirigida a inhibir esta vía necesitaría ser ajustada cuidadosamente para evitar efectos secundarios no deseados.
Envejecimiento vascular
” Nuestro estudio representa un avance importante en la comprensión de los mecanismos que subyacen al envejecimiento vascular en la HGPS “, afirmó el Dr. Barettino. “Sin embargo, traducir estos hallazgos en un tratamiento seguro y eficaz para los pacientes requerirá más investigación para determinar cómo podemos dirigirnos específicamente a la vía YAP/TAZ en las células enfermas sin afectar el tejido sano”.
Además de su importancia para la HGPS, el estudio tiene implicaciones más amplias para comprender las enfermedades cardiovasculares en la población general. La aterosclerosis es una de las principales causas de muerte en todo el mundo y muchos de los procesos identificados en este estudio (como el endurecimiento vascular y la activación de las vías inflamatorias) también ocurren en las arterias de los adultos mayores.
“Los conocimientos que hemos obtenido al estudiar el síndrome de HGPS pueden ayudarnos a comprender mejor el proceso de envejecimiento en general y los factores que contribuyen a la enfermedad cardiovascular en las personas mayores“, añadió el Dr. Andrés. El Dr. Benedicto destacó que “al centrarnos en las vías moleculares que impulsan el envejecimiento vascular, podremos desarrollar nuevas terapias que prolonguen la esperanza de vida saludable y mejoren la calidad de vida”.
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