Las consultas médicas por elevación de transaminasas debido a un daño celular hepático son muy frecuentes. Las causas más habituales son infecciones víricas, la acumulación de grasa en el hígado, la toma de fármacos o la ingestión de tóxicos como el alcohol.
Otros motivos, mucho menos usuales, pueden estar relacionados con la enfermedad hepática autoinmune, la enfermedad celíaca, la sobrecarga de hierro y la enfermedad de Wilson.
Sin embargo, hasta en un 15% de los casos en los que se detecta daño hepático se desconoce el origen. En algunos pacientes, pero no en todos, una biopsia del hígado permite realizar el diagnóstico. En niños o adolescentes, muchos de estos casos pasan desapercibidos por falta de clínica acompañante o por presentar síntomas muy inespecíficos, como cansancio, falta de apetito o febrícula. Así, hasta en un 13% de los casos de daño hepático detectado en niños, las causas son desconocidas.
Participación de nueve hospitales españoles y uno alemán
En este contexto, el grupo de investigación en Hepatología Experimental y Vectorización de Fármacos (HEVEPHARM) de la Universidad de Salamanca (USAL), liderado por el catedrático de Fisiología y Farmacología José Juan García Marín, ha identificado “nuevas causas congénitas de daño hepático vinculadas a la deficiencia funcional de la enzima acil-CoA oxidasa 2 que pueden pasar desapercibidas y que son fruto de mutaciones en el gen ACOX2”. Así lo explica el Dr. García Marín, cuyo grupo está vinculado al centro de investigación CIBEREHD, del Instituto de Salud Carlos III, y al Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL).
El relevante trabajo, recientemente publicado por la prestigiosa revista científica Hepatology, se ha realizado en colaboración con nueve hospitales españoles (Barcelona, Madrid, Málaga, Pamplona, Salamanca, San Sebastián, Santander, Segovia y Valencia) y uno alemán (Homburg). Los investigadores han estudiado a 33 pacientes con elevación anormal de los niveles plasmáticos de transaminasas sin origen conocido a pesar de haber sido sometidos a un estudio exhaustivo de las posibles causas del daño hepático.
Mutaciones del gen ACOX2 y enzima acil-CoA oxidasa 2
Entre estos pacientes y 13 de sus parientes analizados se ha identificado a un grupo de siete individuos portadores de mutaciones inactivantes en el gen ACOX2 que codifica para la enzima acil-CoA oxidasa 2. Esta enzima peroxisomal está implicada en el acortamiento de la cadena lateral del colesterol durante la biosíntesis de los ácidos biliares. Por ello, su déficit funcional causa “una disminución de las concentraciones plasmáticas de ácidos biliares normales con cadena lateral corta (C24) y un aumento de ácidos biliares inmaduros con cadena lateral no acortada (C27); la acumulación de estos metabolitos intermediarios causa estrés oxidativo y estrés de retículo endoplásmico”, según apuntan desde el HEVEPHARM.
Daño hepático grave en menores de 18 años
Esta situación, mantenida en el tiempo, aumenta la “vulnerabilidad hepática” frente a otros agentes potencialmente agresivos, favoreciendo el daño hepático, lo que puede acarrear “graves consecuencias a medio y largo plazo”. De hecho, “algunos de los pacientes identificados ahora, la mayoría menores de 18 años, presentaban ya afectación hepática grave”.
Los resultados de este estudio retrospectivo sugieren que, “el número de casos de hipertransaminasemia asociada a deficiencia de ACOX2 (HADA) que pueden pasar desapercibidos puede ser significativo”. Asimismo, esta hipótesis se ve reforzada por el hecho de que en la cohorte española de individuos sanos genotipados dentro del Proyecto Genoma Humano, que incluyó aproximadamente 2.000 genomas, se encontró que un 0,7% de los individuos analizados portaban mutaciones responsables de HADA en alguno de los alelos del gen ACOX2.
Tratamiento con ácido ursodesoxicólico
Por otra parte, un hallazgo clínicamente muy relevante del estudio liderado por el HEVEPHARM es que estos pacientes mejoran hasta normalizar los niveles de transaminasas tras la administración de ácido ursodesoxicólico. Este compuesto es un ácido biliar natural (C24) que se encuentra en pequeñas cantidades en bilis humana, aunque es muy abundante en la bilis de otras especies, como en osos, y que, por su efecto colerético y hepatoprotector, se utiliza habitualmente en el tratamiento de ciertas enfermedades hepáticas.
En definitiva, los resultados de este estudio recomiendan realizar el análisis del perfil sérico de especies moleculares de ácidos biliares en pacientes con hipertransaminasemia idiopática para “detectar de forma rápida a los pacientes con HADA, cuyo tratamiento farmacológico puede prevenir daños hepáticos más severos, que favorezcan el desarrollo de cirrosis y cáncer hepático”, concluyen.
Referencia del artículo:
Alonso-Peña M, Espinosa-Escudero R, Herraez E, Briz O, Cagigal ML, Gonzalez-Santiago JM, Ortega-Alonso A, Fernandez Rodriguez C, Bujanda L, Calvo Sanchez M,D Avola D, Londoño MC, Diago M, Fernandez-Checa JC, Garcia-Ruiz C, Andrade RJ,Lammert F, Prieto J, Crespo J, Juamperez J, Diaz-Gonzalez A, Monte MJ, Marin JJG.
HEPATOLOGY. 2022 Apr 8. doi:10.1002/hep.32517. Epub ahead of print.
PMID: 35395098.
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