La arginina es un aminoácido producido naturalmente por nuestro cuerpo y abundante en el pescado, la carne y las nueces que comemos. Pero como revela una investigación publicada recientemente en Science Advances, también es un nutriente esencial para las células cancerosas.
Privarlas de ella podría hacer que los tumores sean más vulnerables a la respuesta inmune natural del cuerpo. Investigadores del Laboratorio de Biología del Cáncer de Sistemas de Sohail Tavazoie, en la Universidad de Rockefeller, descubrieron que la arginina se vuelve limitada en una variedad de cánceres humanos, lo que lleva a estas células tumorales a buscar una solución genética inteligente: cuando los niveles caen, manipulan las proteínas a su disposición para que sean más eficientes a la hora de absorber este y otros aminoácidos. Y, sorprendentemente, en un intento por seguir creciendo, inducen mutaciones que reducen su dependencia de él.
“Es como si tuvieras un juego de Lego, estuvieras tratando de construir un modelo de avión elegante y te quedaras sin los ladrillos correctos. La única forma de seguir construyendo el avión sería tener planos modificados que no requieran los ladrillos que faltan”, explica el primer autor, Dennis Hsu, exmiembro del laboratorio de Tavazoie y ahora médico científico en el Centro Oncológico UPMC Hillman en Pittsburgh.
La conexión arginina-cáncer
A nivel celular, la arginina juega un papel en una variedad de procesos, desde la eliminación de residuos de nitrógeno hasta la síntesis de proteínas. También es uno de los pocos aminoácidos que, según se ha demostrado, regula la forma en la que las células inmunitarias reaccionan ante el cáncer y otros tipos de desencadenantes inmunológicos, indica Hsu.
Por ejemplo, su déficit está relacionado con la inflamación en pacientes con enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal o infección por H. pylori, cuyos tejidos pueden presentar niveles bajos de arginina. Si las personas con estas afecciones no reciben tratamiento, tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de estómago o de colon.
Los investigadores descubrieron la conexión entre la arginina y el cáncer como parte de un estudio más amplio sobre codones, tripletes de bases de ADN que contienen la receta para producir un solo aminoácido. Al revisar el Atlas del genoma del cáncer, Dennis Hsu documentó miles de casos de mutaciones de codones, pero uno destacó entre todos los cánceres: los codones de arginina, que se perdieron durante las mutaciones mucho más de lo que debería. Los cánceres de estómago y colorrectal mostraron la deficiencia más dramática. “Este fue un descubrimiento muy sorprendente que no esperábamos”, reconoce Tavazoie.
Los investigadores desconocen cómo se produjeron los descensos iniciales de arginina. “Creemos que algunos cánceres se desarrollan en condiciones de baja arginina y llevan esta historia en su ADN”, dice Hsu.
Desnutrición celular
Dennis Hsu y sus coautores pasaron meses en el laboratorio cultivando células cancerosas y luego privándolas de arginina. A medida que sometieron a las células a múltiples rondas de desnutrición celular, las células tumorales comenzaron a mutar mientras intentaban diferentes formas de asegurar el acceso a un suministro renovado de la dieta esencial. No todas estas estrategias funcionaron. Un método exitoso fue aumentar la cantidad de proteínas transportadoras de aminoácidos para que las células pudieran absorber la arginina y otros aminoácidos de manera más eficiente. Pero incluso estas imitaciones funcionales tendían a ser fuentes escasas. Mientras tanto, los errores se agravaron a medida que las células se replicaban, lo que resultó en cambios en el genoma, como genes mutados y proteínas deformadas.
En otro experimento, Hsu observó un aumento del número de mutaciones hacia codones que producen aminoácidos más abundantes en el entorno de las células cancerosas. De repente, estos aminoácidos se volvieron más apetecibles para las células cancerosas, que parecían estar intentando arreglárselas con lo que tenían, como si estuvieran improvisando una comida con unos cuantos alimentos al azar disponibles en el frigorífico.
La vinculación de un nutriente concreto a un cambio específico en el ADN a través de este tipo de evolución dirigida “no se había descrito antes, que sepamos”, señala Tavazoie.
De la bandera roja a la diana
Curiosamente, esta capacidad de persuadir a los codones para que cumplan sus órdenes podría acabar con las células cancerosas. Ello se debe a que, en el proceso de intentar mantenerse con vida mientras están desnutridas, las células acumulan tantas mutaciones que pueden empezar a parecer muy extrañas al sistema inmunitario.
“Debido a todas las mutaciones, tenemos un montón de proteínas aleatorias de aspecto anormal, y es más probable que el sistema inmunitario las reconozca como algo que no debería estar ahí”, explica Hsu. Las células cancerosas, antes profundamente mutadas y privadas de arginina y que podrían haber pasado desapercibidas para el sistema inmunitario, podrían ahora ondear una bandera roja.
El hallazgo tiene implicaciones potenciales para la inmunoterapia. “Al privar de alimento a una célula cancerosa, quizá se favorezca la aparición de nuevas mutaciones que puedan ser reconocidas por el sistema inmunitario. “No lo hemos probado, pero sería muy interesante”, apunta Dennis Hsu.
Referencia científica:
Dennis J. Hsu et al. ‘Arginine limitation drives a directed codon-dependent DNA sequence evolution response in colorectal cancer cells‘. Science Advances, 2023. DOI: 10.1126/sciadv.ade9120
Fuente: Universidad de Rockefeller
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