Descubiertos en los años setenta, los relojes circadianos son fundamentales para la regulación del tiempo biológico en la mayoría de las células del cuerpo humano. Estos mecanismos internos ajustan los procesos biológicos a un ciclo de 24 horas, permitiendo la sincronización de las funciones celulares con las variaciones diarias del entorno.
Los ritmos circadianos, que están coordinados por un reloj central en el cerebro que se comunica con los relojes de los distintos tejidos periféricos, influyen en muchísimas funciones, desde nuestros patrones de sueño hasta nuestra capacidad para metabolizar los alimentos.
Un equipo liderado por el Dr. Salvador Aznar Benitah, investigador ICREA del IRB Barcelona, y la Dra. Pura Muñoz-Cánoves, investigadora ICREA en el Departamento de Medicina y Ciencias de la Vida de la Universidad Pompeu Fabra (UPF), ha descubierto cómo la sincronización entre el reloj circadiano cerebral y los relojes periféricos en el músculo y la piel, es esencial para el funcionamiento adecuado de estos tejidos, así como para prevenir procesos degenerativos propios del envejecimiento.
Los resultados del estudio han sido publicados en dos artículos en revistas de alto impacto: la investigación sobre la sincronización entre el reloj central y el reloj periférico del músculo se ha publicado en Science, mientras que el estudio de la coordinación entre el reloj central y el reloj periférico de la piel se ha publicado en Cell Stem Cell. Ambos trabajos revelan mecanismos comunes que subrayan la importancia de esta coordinación para mantener la funcionalidad óptima de los músculos y la piel.
Autonomía de los rejos periféricos
El estudio también detalla el notable grado de autonomía de los relojes periféricos, que son capaces de mantener ciclos de 24 horas y de gestionar aproximadamente un 15% de las funciones circadianas, en ausencia del reloj central.
“Es fascinante ver cómo la sincronización entre los relojes circadianos cerebrales y periféricos desempeña un papel fundamental en la salud de la piel y el músculo, a la vez que los relojes periféricos por sí solos son autónomos para llevar a cabo las funciones más básicas del tejido.”, explica el Dr. Aznar Benitah, jefe del laboratorio de Células Madre y Cáncer del IRB Barcelona.
“Nuestro estudio revela que se necesita una interacción mínima de tan solo dos relojes tisulares (uno central y otro periférico) para mantener el funcionamiento óptimo de tejidos como el músculo y la piel, y evitar su deterioro y envejecimiento. Ahora, el siguiente paso es identificar los factores de señalización implicados en esta interacción, pensando en aplicaciones terapéuticas”, indica la Dra. Muñoz-Cánoves, investigadora en la UPF, y actualmente investigadora en Altos Labs (San Diego, EEUU).
Función muscular y envejecimiento prematuro
El estudio publicado en Science se centró en la comunicación entre el cerebro y el músculo, y confirma que la coordinación entre los relojes cerebrales y periféricos es crucial para mantener la función muscular diaria y prevenir el envejecimiento prematuro del músculo. La restauración del ritmo circadiano reduce la pérdida de masa muscular y de fuerza, mejorando las funciones motoras deterioradas en modelos de estudio en ratones.
Los resultados de estudio han mostrado también que la alimentación restringida en el tiempo (Time-restricted feeding o TRF, por las siglas en inglés), que implica comer solo durante la fase activa del día, puede reemplazar parcialmente el reloj central y mejorar la autonomía del reloj muscular. Lo que aún es más relevante, esta restauración del ritmo circadiano a través de TRF es capaz de mitigar la pérdida muscular, el deterioro de las funciones metabólicas y motoras y la disminución de la fuerza muscular en ratones viejos.
Estos hallazgos tienen implicaciones importantes para el desarrollo de terapias contra el envejecimiento muscular y la mejora del rendimiento físico en la edad avanzada. El Dr. Arun Kumar y la Dra. Mireia Vaca Dempere, ambos de la UPF, son los primeros autores de este estudio, al que también han contribuido el Dr. Eusebio Perdiguero y el Dr. Antonio Serrano, anteriormente en la UPF y ahora en Altos Labs.
El reloj periférico de la piel integra y modula las señales cerebrales
En el estudio publicado en Cell Stem Cell, el equipo ha demostrado que el reloj circadiano de la piel es clave en la coordinación de la fisiología diaria del tejido. Mediante la integración de las señales del cerebro y, en ocasiones, modificándolas, garantiza el correcto funcionamiento de la piel.
Un hallazgo sorprendente fue que, en ausencia del reloj periférico, el reloj central del cuerpo mantiene el ritmo circadiano en la piel, pero opera de manera contraria a lo habitual (es decir, en un horario opuesto). Por ejemplo, se observó que la replicación del ADN, si solo estuviese controlada por el reloj central ocurriría durante el día, a la hora a la que la piel estaría expuesta a la luz ultravioleta, lo cual incrementaría el riesgo de acumular más mutaciones.
Este fenómeno destaca la importancia del reloj periférico, que no solo recibe señales del reloj central —que coordina los ritmos de todo el organismo— sino que además adapta estas señales a las necesidades específicas del tejido en el que reside (en el caso de la células madre de la piel, la división del ADN una vez que han pasado las horas del día en la que la exposición a la luz ultravioleta es máxima).
Colaboración internacional
El Dr. Thomas Mortimer, investigador postdoctoral del IRB Barcelona y el Dr. Patrick-Simon Welz, del Hospital del Mar Research Institute, han liderado este proyecto junto al Dr. Aznar Benitah y la Dra. Muñoz-Cánoves.
Los resultados de ambos estudios son fruto de una colaboración internacional, con investigadores de la University of California y la University of Texas Health en San Antonio (ambas en Estados Unidos), la University of Lübeck en Alemania, el Karolinska Institute en Suecia, la Humanitas University en Italia y Altos Labs San Diego Institute of Science en Estados Unidos. El proyecto ha obtenido financiación del European Research Council, el programa H2020 de la Unión Europea, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Generalitat de Catalunya, la Fundación Lilliane Bettencourt, la Fundación “la Caixa”, la Fundación la Marató de TV3, la Fundación BBVA y la Fundación Novo Nordisk.
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The epidermal circadian clock integrates and subverts brain signals to guarantee skin homeostasis
Thomas Mortimer*, Valentina M. Zinna, Muge Atalay, Carmelo Laudanna, Oleg Deryagin, Guillem Posas, Jacob G. Smith, Elisa García-Lara, Mireia Vaca-Dempere, Leonardo Vinícius Monteiro de Assis, Isabel Heyde, Kevin B. Koronowski, Paul Petrus, Carolina M. Greco, Stephen Forrow, Henrik Oster, Paolo Sassone-Corsi, Patrick-Simon Welz*, Pura Muñoz-Cánoves*, Salvador Aznar Benitah*
Cell Stem Cell (2024) DOI: 10.1016/j.stem.2024.04.013
Brain-muscle communication prevents muscle aging by maintaining daily physiology
Arun Kumar*, Mireia Vaca-Dempere*, Thomas Mortimer, Oleg Deryagin, Jacob G. Smith, Paul Petrus, Kevin B. Koronowski, Carolina M. Greco, Jessica Segalés, Eva Andrés, Vera Lukesova, Valentina M. Zinna, Patrick-Simon Welz, Antonio L. Serrano‡, Eusebio Perdiguero‡, Paolo Sassone-Corsi, Salvador Aznar Benitah*, Pura Muñoz-Cánoves*
Science (2023) DOI: 10.1126/science.adj8533
Fuente: IRB Barcelona
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