¿Qué nos hace envejecer? Los nuevos “relojes” desarrollados por investigadores pueden ayudar a encontrar las respuestas.
Investigadores del Brigham and Women’s Hospital, miembro fundador del sistema de salud Mass General Brigham, revelan una nueva forma de reloj epigenético: un modelo de aprendizaje automático diseñado para predecir la edad biológica a partir de la estructura del ADN. El nuevo modelo distingue entre diferencias genéticas que retardan y aceleran el envejecimiento, predice la edad biológica y evalúa las intervenciones antienvejecimiento con mayor precisión. Los resultados se publican en Nature Aging.
“Los relojes anteriores consideraban la relación entre los patrones de metilación y las características que sabemos que están correlacionadas con el envejecimiento, pero no nos dicen qué factores hacen que el cuerpo envejezca más rápido o más lentamente. Hemos creado el primer reloj para distinguir entre causa y efecto”, comenta el doctor Vadim Gladyshev, investigador principal de la División de Genética de BWH. “Nuestros relojes distinguen entre cambios que aceleran y contrarrestan el envejecimiento para predecir la edad biológica y evaluar la eficacia de las intervenciones contra el envejecimiento”.
Herencia y estilo de vida, factores de envejecimiento
Los investigadores del envejecimiento han reconocido desde hace mucho tiempo el vínculo entre la metilación del ADN (alteraciones de nuestra estructura genética que dan forma a la función de los genes) y su influencia en el proceso de envejecimiento. En particular, regiones específicas de nuestro ADN, conocidas como sitios CpG, están más fuertemente asociadas con el envejecimiento. Si bien las elecciones de estilo de vida, como fumar y la dieta, influyen en la metilación del ADN, también lo hace nuestra herencia genética, lo que explica por qué las personas con estilos de vida similares pueden envejecer a ritmos diferentes.
Los relojes epigenéticos existentes predicen la edad biológica (la edad real de nuestras células en lugar de la cronológica) utilizando patrones de metilación del ADN. Sin embargo, hasta ahora, ningún reloj existente ha distinguido entre las diferencias de metilación que causan el envejecimiento biológico y las que simplemente se correlacionan con el proceso de envejecimiento.
Utilizando un gran conjunto de datos genéticos, el primer autor, Kejun Ying, un estudiante de posgrado en el laboratorio Gladyshev, realizó una aleatorización mendeliana de todo el epigenoma (EWMR), una técnica utilizada para aleatorizar datos y establecer la causalidad entre la estructura del ADN y los rasgos observables en 20.509 sitios CpG que causan ocho características relacionadas con el envejecimiento.
Los ocho rasgos relacionados con el envejecimiento incluían la esperanza de vida, la longevidad extrema (definida como la supervivencia más allá del percentil 90), la duración de la salud (edad en la primera incidencia de una enfermedad importante relacionada con la edad), el índice de fragilidad (una medida de la propia fragilidad basada en la acumulación de déficits de salud durante su vida), salud autoevaluada y tres medidas amplias relacionadas con el envejecimiento que incorporan antecedentes familiares, estatus socioeconómico y otros factores de salud.
CausAge, DamAge y AdaptAge, modelos de reloj epigenético creados en esta investigación
Con estos rasgos y sus sitios de ADN asociados en mente, Ying creó tres modelos, denominados CausAge, un reloj general que predice la edad biológica basándose en factores causales del ADN, y DamAge y AdaptAge, que incluyen solo cambios dañinos o protectores. Luego, los investigadores analizaron muestras de sangre de 7.036 personas de entre 18 y 93 años de la cohorte de la Generación Escocia y finalmente entrenaron su modelo con datos de 2.664 personas de la cohorte.
Con estos datos, los investigadores desarrollaron un mapa que identifica los sitios CpG humanos que causan el envejecimiento biológico. Este mapa permite a los investigadores identificar biomarcadores que causan el envejecimiento y evaluar cómo diferentes intervenciones promueven la longevidad o aceleran el envejecimiento.
Los científicos probaron la validez de sus relojes con datos recopilados de 4.651 personas en el Estudio del corazón de Framingham y el Estudio de envejecimiento normativo. Descubrieron que DamAge se correlacionaba con resultados adversos, incluida la mortalidad, y AdaptAge se correlacionaba con la longevidad, lo que sugiere que los daños relacionados con la edad contribuyen al riesgo de muerte, mientras que los cambios protectores en la metilación del ADN pueden contribuir a una vida más larga.
A continuación, probaron la capacidad de los relojes para evaluar la edad biológica reprogramando células madre (transformando células especializadas, como las células de la piel, a un estado más joven y menos definido donde pueden convertirse en varios tipos de células en el cuerpo). Al aplicar los relojes a las células recién transformadas, DamAge disminuyó, lo que indica una reducción en el daño relacionado con la edad durante la reprogramación, mientras que AdaptAge no mostró un patrón particular.
Intervenir contra el envejecimiento
Finalmente, el equipo probó el rendimiento de sus relojes en muestras biológicas de pacientes con diversas afecciones crónicas, incluidos cáncer e hipertensión, así como muestras dañadas por estilos de vida como fumar cigarrillos. DamAge aumentó constantemente en condiciones asociadas con daños relacionados con la edad, mientras que AdaptAge disminuyó, capturando efectivamente adaptaciones protectoras.
“El envejecimiento es un proceso complejo y todavía no sabemos qué intervenciones contra él funcionan realmente”, afirmó Gladyshev. “Nuestros hallazgos representan un paso adelante para la investigación sobre el envejecimiento, permitiéndonos cuantificar con mayor precisión la edad biológica y evaluar la capacidad de nuevas intervenciones contra el envejecimiento para aumentar la longevidad”.
Artículo de referencia: Causality-enriched epigenetic age uncouples damage and adaptation
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