Una terapia CAR-T mejorada para el linfoma resistente

La nueva terapia redujo el cáncer en el 81 % de los pacientes y logró una remisión completa en el 52 %, de ellos, experimentando una remisión duradera de dos años o más. Los hallazgos, dirigidos por investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, se acaban de publicar en el New England Journal of Medicine. Aunque la terapia con células CAR-T (una forma personalizada de inmunoterapia contra el cáncer desarrollada con éxito por primera vez por el Dr. Carl June y su equipo en Penn) ha revolucionado el tratamiento de muchos tipos de cáncer de la sangre, más del 50 % de los pacientes con linfoma que reciben esta terapia disponible actualmente no experimentan una remisión a largo plazo.

De los siete productos de terapia con células CAR-T aprobados por la FDA , cuatro se utilizan para tratar varios tipos de linfomas de células B. Para aquellos cuyos cánceres regresan o se vuelven resistentes después de la terapia el pronóstico es, lamentablemente, malo, con pocas opciones restantes. Investigaciones anteriores han demostrado que volver a tratar a estos pacientes con las terapias con células CAR-T existentes no funciona bien. 

Nueva generación de terapia CAR-T

“Me entusiasma que esta nueva generación de terapia con células CAR-T, creada aquí en Penn, haya sido altamente efectiva en pacientes que ya han probado todos los tratamientos disponibles para su linfoma”, afirmó el Dr. Jakub Svoboda, profesor asociado de Hematología-Oncología, quien dirigió el ensayo clínico en el Centro Oncológico Abramson de Penn Medicine . “También es alentador ver que la toxicidad de este novedoso producto no fue diferente a la que ya observamos con los CAR comerciales”. 

La adición de IL18 no generó ningún problema de seguridad nuevo o inesperado, más allá de los efectos secundarios conocidos de la terapia con células CAR-T, como el síndrome de liberación de citocinas (SLC) y la neurotoxicidad, que se controlaron con éxito. Los investigadores también descubrieron que el tipo de terapia con células CAR-T que los pacientes recibieron previamente podría afectar la eficacia de huCART19-IL18. 

La nueva estrategia añade una citocina

Los 21 pacientes de este ensayo clínico de fase I habían recibido una mediana de siete terapias adicionales antes de inscribirse en el estudio, y todos, excepto uno, ya habían probado una terapia con células CAR-T aprobada para su tipo de cáncer. Cuando el cáncer continúa avanzando a pesar de tratamientos agresivos como este, se debe en parte a la inmunosupresión y al agotamiento de las células T, que reducen la eficacia de las terapias contra el cáncer. 

Para combatir estos desafíos, un equipo dirigido por June, profesor Richard W. Vague de Inmunoterapia, desarrolló un nuevo producto de células CAR-T blindadas llamado huCART19-IL18. Al igual que la mayoría de los productos de células CAR-T para el linfoma, se dirige a un antígeno de superficie llamado CD19. Sin embargo, esta versión fue modificada para secretar interleucina 18 (IL18), una citocina proinflamatoria capaz de fortalecer el sistema inmunitario, reclutando células inmunitarias adicionales para apoyar a las células T modificadas. De esta manera, protege aún más a las células CAR-T y promueve su capacidad para atacar a las células cancerosas, explicó June.  

Este estudio representa un avance significativo en la evolución de la terapia con células CAR T, ya que es la primera vez que se prueba una terapia CAR T potenciada con citocinas en pacientes con cáncer de sangre. Al analizar muestras de sangre de pacientes tras recibir el tratamiento, el equipo de investigación halló evidencia sólida que indica que la adición de IL18 a las células CAR T contribuyó a las altas tasas de respuesta.   

Futuras aplicaciones

“Con base en estos resultados, creemos que la incorporación de la secreción de citocinas en el diseño de células CAR-T tendrá amplias implicaciones para mejorar las terapias celulares, incluso más allá de los cánceres hematológicos”, afirmó June. “Con una mayor persistencia y expansión de las células T, esta estrategia podría ser eficaz en entornos donde las células CAR-T no han tenido el mismo rendimiento, como en los tumores sólidos”. 

La producción de huCART19-IL18 también utiliza un proceso, desarrollado por el Centro de Inmunoterapias Celulares de Penn , que acorta el tiempo de fabricación de las células CAR-T a tan solo tres días.

Para pacientes con cánceres agresivos y de rápido crecimiento, esto significa poder iniciar la terapia con células CAR-T más rápidamente que con los tiempos de fabricación estándar actuales de nueve a catorce días. Investigaciones previas han sugerido que este menor tiempo de fabricación también podría mejorar la potencia de las células T.