“Aunque aún no se ha demostrado en humanos, creemos que el mecanismo que hemos descubierto constituye una diana terapéutica muy interesante, porque no solo ralentiza la progresión de la enfermedad sino que también restaura parcialmente ciertas funciones cognitivas”, comenta el líder del estudio, Yves. De Koninck, profesor de la Facultad de Medicina e investigador del centro de investigación CERVO de la Université Laval.
Estudios anteriores han demostrado que incluso antes de que aparezcan los síntomas del alzhéimer la actividad cerebral se interrumpe en las personas que desarrollan la enfermedad, por lo que en este estudio se han centrado en el principal inhibidor. “Hay hiperactividad neuronal y desorganización de la señal en el cerebro. Nuestra hipótesis es que un mecanismo que regula la actividad neuronal, más concretamente el encargado de inhibir las señales neuronales, está trastornado”, explica el investigador.
KCC2, el cotransportador que disminuye con el alzhéimer
El principal inhibidor de las señales neuronales en el cerebro humano es el neurotransmisor GABA. Trabaja en estrecha colaboración con un cotransportador, KCC2. Se trata de una bomba de iones, ubicada en la membrana celular, que hace circular iones de cloruro y potasio entre el interior y el exterior de las neuronas”, recuerda el profesor De Koninck. Mantener esta bomba de iones en la membrana celular de la neurona podría ralentizar o revertir la patología.
“Una pérdida de KCC2 en la membrana celular puede conducir a hiperactividad neuronal. Un estudio ya ha demostrado que los niveles de KCC2 se redujeron en los cerebros de pacientes fallecidos con alzhéimer. Esto nos dio la idea de examinar el papel de KCC2 en un modelo animal de alzhéimer”, añade el investigador.
Resultados prometedores en ratones
Para ello, los científicos utilizaron líneas de ratones que expresaban una manifestación de la enfermedad de Alzheimer. Los investigadores encontraron que, cuando estos ratones alcanzaron los cuatro meses de edad, los niveles de KCC2 disminuyeron en dos regiones de sus cerebros: el hipocampo y la corteza prefrontal. Estas dos regiones también se ven afectadas en las personas que padecen la enfermedad de Alzheimer.
A la luz de estos resultados, los investigadores recurrieron a una molécula desarrollada en su laboratorio, CLP290, un activador de KCC2 que evita su agotamiento. A corto plazo, la administración de esta molécula a ratones que ya tenían niveles reducidos de KCC2 mejoró su memoria espacial y comportamiento social. A largo plazo, CLP290 los protegió contra el deterioro cognitivo y la hiperactividad neuronal.
“Nuestros resultados no implican que la pérdida de KCC2 provoque la enfermedad de Alzheimer”, insiste De Koninck. “Por otro lado, parece causar un desequilibrio iónico que conduce a una hiperactividad neuronal y que puede conducir a la muerte neuronal. Esto sugiere que, al prevenir la pérdida de KCC2, podríamos ralentizar y tal vez incluso revertir ciertas manifestaciones de la enfermedad”.
Por varias razones, CLP290 no se puede usar en humanos. El equipo del profesor De Koninck está buscando otras moléculas activadoras de KCC2 que sean bien toleradas por los enfermos de alzhéimer.
“Hemos desarrollado nuevas moléculas que actualmente se están evaluando en nuestro laboratorio. Paralelamente a esta investigación, estamos probando fármacos que se utilizan para otros fines además del alzhéimer en humanos, a fin de evaluar sus efectos sobre KCC2. Reposicionar un fármaco existente sería acelerar el trabajo en esta nueva vía terapéutica“, subraya la investigadora.
Artículo de referencia: Restoring neuronal chloride extrusion reverses cognitive decline linked to Alzheimer’s disease mutations
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