Las alteraciones genéticas actúan como factores predictivos y pronósticos de la leucemia linfocítica crónica (LLC) y, además, anticipan la posible respuesta al efecto de los tratamientos, especialmente cuando se utiliza quimioinmunoterapia.
Estos son algunos de los temas que se incluyen en el I Curso Teórico-Práctico de Estudio Molecular en Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) organizado por la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH), cuyo objetivo es “dar a conocer en mayor profundidad el porqué de los estudios moleculares y genéticos que realizamos en pacientes con LLC, así como las técnicas de laboratorio que se utilizan y su interpretación”.
Así lo explica Lucrecia Yáñez San Segundo, especialista del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla de Santander, que coordina junto Alicia Serrano, del Hospital Clínico Universitario de Valencia, este curso programado dentro de las actividades formativas del Grupo Español de Leucemia Linfática Crónica (GELLC) y que cuenta con el patrocino de Janssen.
Los participantes tienen la oportunidad de conocer la función clínica de la determinación del estado mutacional de IGHV y TP53 en esta patología. En la era de la quimioinmunoterapia, ambas alteraciones actúan como factores predictivos y, a la vez, pronósticos en la LLC. “Actualmente, su determinación sigue siendo esencial, porque incluso con las moléculas dirigidas nos sigue dando mucha información respecto a la actitud terapéutica y la evolución de la enfermedad”, comenta la especialista del Hospital de Valdecilla.
Las mutaciones de los genes IGHV y TP53 están relacionadas con el pronóstico y la respuesta al tratamiento de la leucemia linfocítica crónica, como explica Yáñez: “La ausencia de mutaciones en la cadena pesada de las inmunoglobulinas nos indica una célula tumoral más inmadura y, por tanto, con mayor capacidad proliferativa y con mayor inestabilidad genómica. En estos casos, la progresión de la enfermedad es más rápida y, con ciertos tratamientos, la recaída de la enfermedad es más precoz”.
La mutación del gen que codifica la proteína p53 se relaciona, en cualquier neoplasia, con una mayor resistencia al efecto de los tratamientos y disminución de la supervivencia en comparación con los pacientes que no tienen esta alteración.
La ausencia de mutación de la cadena pesada de las inmunoglobulinas se da en el 50% de los pacientes con LLC y es un estado que nunca va a cambiar a lo largo de la evolución de la enfermedad. Por el contrario, el porcentaje de mutaciones de p53 sí es variable; oscila entre un 7-10% en los pacientes previo al primer tratamiento y puede llegar a estar presente en un 40-60% de los afectados que han recibido varias líneas de tratamiento previo o evolucionan a un síndrome de Richter.
Técnicas disponibles para la identificación de mutaciones
Hasta el momento, la técnica gold estándar para llevar a cabo el estudio del estado mutacional de las regiones variables de sus cadenas pesadas (IGHV, por sus siglas en inglés) sigue siendo la secuenciación Sanger, tal y como recomiendan las guías. En cualquier caso, Alicia Serrano comenta que este procedimiento tiene sus limitaciones, por lo que muchos grupos científicos están implementando su estudio con las técnicas de nueva generación, aunque siempre desde el ámbito de la investigación.
En el caso del estudio del gen TP53, desde hace unos años se emplea la NGS, una técnica de mayor profundidad. “La NGS nos abre un campo de resultados desconocidos hasta el momento, ya que nos da la posibilidad de encontrar variantes con muy bajo porcentaje de mutación”, señala la especialista del Clínico de Valencia.
Cuatro hospitales de referencia
Para realizar una correcta interpretación y reporte de los resultados, es necesario hacer “un análisis meticuloso y laborioso, que conlleva tiempo de dedicación”, comenta Serrano, quien señala que esta determinación todavía no está disponible de forma rutinaria en el sistema sanitario público. “Cada vez hay más centros que han incorporado en su práctica este tipo de técnicas de determinación, pero la implementación de los procedimientos de secuenciación masiva conlleva un coste, mantenimiento, instalación y conocimiento adicional que no está al alcance de todos”, añade.
España tiene cuatro centros de referencia especializados en el estudio de los factores pronósticos de la leucemia linfocítica crónica, gracias a la iniciativa del Proyecto RED53: el Hospital Universitario de Salamanca, liderado por Marcos González; el Puerta de Hierro de Madrid, con José A. García-Marco al frente; el Vall d’Hebron de Barcelona, con Francesc Bosch y Marta Crespo, y el Hospital Clínico Universitario de Valencia, con María José Terol y Blanca Ferrer.
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