Las ribosomopatías son un grupo de enfermedades hereditarias poco frecuentes causadas por alteraciones en la fabricación de los ribosomas, las estructuras celulares responsables de producir las proteínas que necesita la célula para vivir.
Aunque pueden deberse a mutaciones en decenas de genes distintos, estas enfermedades suelen compartir un conjunto de manifestaciones clínicas entre las que se incluyen anemia, alteraciones del desarrollo esquelético y una alta predisposición al cáncer. La anemia de Diamond-Blackfan es la ribosomopatía más estudiada. Hasta ahora, se consideraba que la mayoría de las manifestaciones de estas enfermedades eran consecuencia de la reducción del número de ribosomas funcionales disponibles en la célula.
Un estudio realizado en el Centro de Investigación del Cáncer, bajo la dirección de Mercedes Dosil, aporta ahora una nueva perspectiva sobre la patogénesis de las ribosomopatías. El trabajo demuestra que la ausencia de cualquiera de las 33 proteínas que forman la subunidad pequeña del ribosoma (40S) provoca la acumulación de pre-ribosomas (ribosomas inmaduros) defectuosos fuera del nucleolo, la región del núcleo donde se ensamblan los ribosomas. Estos pre-ribosomas defectuosos no son eliminados ni reciclados adecuadamente, alteran el equilibrio interno del núcleo y dificultan que la célula reutilice muchos de los componentes necesarios para fabricar nuevos ribosomas.
Para llegar a esta conclusión, los investigadores siguieron el destino de los pre-ribosomas defectuosos utilizando una combinación de microscopía de células vivas, fraccionamiento bioquímico y análisis automatizados de imagen. Este enfoque permitió observar cómo evolucionan estas partículas cuando la fabricación de la subunidad 40S se interrumpe en distintas etapas del ensamblaje.
Las diferencias
El trabajo revela que, aunque todas las deficiencias producen esta misma alteración, no todas se comportan del mismo modo. Dependiendo de la proteína ribosómica afectada, los pre-ribosomas defectuosos pueden permanecer dispersos por el núcleo o formar agregados persistentes durante la reorganización del nucleolo tras la división celular. Estas diferencias reflejan las propiedades específicas de cada etapa del ensamblaje del ribosoma y han permitido establecer una clasificación funcional más precisa de las proteínas de la subunidad 40S.
Entre todos los casos analizados, la ausencia de RPS19, la proteína codificada por el gen mutado con mayor frecuencia en pacientes con anemia de Diamond-Blackfan, produce las alteraciones más severas. Este resultado ofrece una posible explicación de por qué las mutaciones en este gen tienen un impacto especialmente importante en esta enfermedad.
«Hasta ahora la atención se había centrado en el déficit de ribosomas que provoca una bajada en la producción de proteínas. Nuestro trabajo muestra que los ribosomas que no llegan a completarse también pueden contribuir a la enfermedad. Comprender cómo la acumulación de estos pre-ribosomas defectuosos afecta a la célula abre una nueva vía para entender la patogénesis de las ribosomopatías», señala Mercedes Dosil, investigadora del Centro de Investigación del Cáncer y autora responsable del estudio.
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