Describen el mecanismo responsable de la pérdida de identidad de los hepatocitos en la hepatitis alcohólica

La pérdida de la identidad de los hepatocitos se asocia con el deterioro de la función del hígado en la hepatitis relacionada con el alcohol. En este contexto, los hepatocitos sufren un proceso llamado desdiferenciación, es decir, retroceden a un estado más inmaduro y se convierten en células hepatobiliares. Ahora, un estudio liderado por Pau Sancho-Bru, jefe del grupo IDIBAPS Plasticidad y reparación tisular en enfermedades hepáticas, y su equipo identifica los mecanismos responsables de este fenómeno.

Secuenciar ARN de células del hígado en pacientes con hepatitis alcohólica

El trabajo, publicado en la revista Journal of Hepatology, evalúa los niveles de expresión de los genes de las células hepatobiliares. “Hasta la fecha, para estudiar la desdiferenciación, se analizaban muestras de tejido hepático bajo el microscopio. Los resultados mostraban una población de células diversa y heterogénea, que presentaban características hepáticas, pero también biliares”, explica Sancho-Bru.

“Nosotros hemos ido un paso más allá y hemos secuenciado el ARN de estas células, obtenidas por microdisección por captura láser. Esta técnica permite aislar células específicas de interés de regiones microscópicas de tejido. En nuestro caso, el hígado de pacientes con hepatitis alcohólica”.

Organoides para simular la desdiferenciación

Según el análisis bioinformático de los datos de la secuenciación, el receptor CXCR4 podría jugar un papel clave en la desdiferenciación de los hepatocitos. “Al parecer, existe una relación entre el aumento de los niveles de expresión de CXCR4 y la pérdida de identidad de los hepatocitos y el agravamiento de la hepatitis alcohólica”, señala Beatriz Aguilar-Bravo, investigadora del grupo de Sancho-Bru y primera autora del estudio.

“Para confirmar esta hipótesis, simulamos el proceso de desdiferenciación in vitro con organoides derivados de muestras de pacientes con la enfermedad. En estos cultivos celulares en tres dimensiones que reproducen las características del tejido real observamos que, efectivamente, la expresión de CXCR4 aumenta, mientras que los marcadores típicos de los hepatocitos disminuyen, lo que demuestra la pérdida de identidad”.

Una potencial diana terapéutica

Además, en modelo de ratón de enfermedad hepática, la sobreexpresión de CXCR4 induce la desdiferenciación de los hepatocitos y provoca daños en el hígado. En cambio, la inhibición atenúa la pérdida de identidad de los hepatocitos y detiene la progresión del daño. “Todo ello indica que la vía de CXCR4 podría ser una potencial diana terapéutica para prevenir la desdiferenciación de los hepatocitos. Asimismo, el hallazgo también pone de manifiesto la importancia de controlar los procesos de plasticidad celular, a través de los cuales las células pueden adquirir distintas identidades, en la hepatitis crónica”, concluye Sancho-Bru.

El estudio ha recibido financiación del Instituto de Salud Carlos III, el European Foundation for Alcohol Research, la Agencia de Gestión de Ayudas Universitarias y de Investigación (AGAUR) y el National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism.

Artículo de referencia:

Aguilar-Bravo B, Ariño S, Blaya D, Pose E, Martinez García de la Torre RA, Latasa MU, Martínez-Sánchez C, Zanatto L, Sererols-Viñas L, Cantallops-Vilà P, Affo S, Coll M, Thillen X, Dubuquoy L, Avila MA, Argemi J, Paz AL, Nevzorova YA, Cubero FJ, Bataller R, Lozano JJ, Ginès P, Mathurin P, Sancho-Bru P. ‘Hepatocyte dedifferentiation profiling in alcohol-related liver disease identifies CXCR4 as a driver of cell reprogramming‘. J Hepatol. 2023 Apr 21:S0168-8278(23)00236-2. doi: 10.1016/j.jhep.2023.04.013.