El laboratorio de Genética y Mecanismos Fisiopatológicos de Anomalías Congénitas del Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (IIBM), CSIC-UAM), miembro del área de Enfermedades Raras del CIBER (CIBERER) y liderado por Víctor L. Ruíz-Pérez, ha coordinado un estudio que demuestra, por primera vez, que mutaciones en el gen CACNB1 son la causa de una enfermedad muscular congénita de origen genético. El trabajo, recientemente publicado en la revista European Journal of Human Genetics, se ha realizado en colaboración con diversos grupos nacionales e internacionales, entre ellos el el grupo CIBERER coordinado por Pablo Lapunzina en el Hospital La Paz.
En el artículo se describen tres pacientes diagnosticados con una miopatía congénita caracterizada por afectación predominante de los músculos proximales, debilidad muscular severa, niveles elevados de creatina quinasa en sangre y bajo peso corporal. Mediante técnicas de secuenciación masiva de nueva generación, los autores identificaron en los pacientes diferentes mutaciones en el gen CACNB1, que hasta ahora no había sido asociado a ninguna enfermedad genética.
CACNB1 codifica la subunidad ?1 de los canales de calcio dependientes de voltaje. Dentro de esta familia de canales se encuentra el receptor de dihidropiridina (DHPR), esencial en el proceso de contracción del músculo esquelético.
Edición genética CRISPR-Cas9
Los investigadores emplearon una variante del sistema de edición genética CRISPR-Cas9 para modificar el genoma de una línea celular de mioblastos humanos y replicar específicamente una de las mutaciones detectadas en uno de los pacientes. El análisis de estas células “avatar” mostró que la mutación introducida en CACNB1 reducía significativamente los niveles de la subunidad principal ?1s de la proteína DHPR, cuya deficiencia es una causa conocida de miopatía congénita.
“Esperamos que este trabajo pueda beneficiar a otros pacientes con enfermedades raras con una patología similar y que aún no disponen de un diagnóstico genético”, señala Asier Iturrate, primer autor del estudio, investigador CIBERER e investigador predoctoral del grupo en el IIBM. “Proponemos que este gen se incluya en los paneles de genes asociados a enfermedades raras neuromusculares, y animamos a otros grupos a examinar el gen CACNB1 en sus casos sin resolver”.
Referencia:
Iturrate A, Assia Batzir N, Jaron R, Garcia-Valentin D, Nevado J, Tenorio-Castano J, Lapunzina P, Lee K, Greenberg R, Sassi D, Aharoni S, Kuzminsky A, Basel-Salmon L, Orenstein N, Fellig Y, Ben-Shachar S, Marek-Yagel D, Ruiz-Perez VL. N-terminal truncating variants in CACNB1 cause a new congenital muscular disorder. Eur J Hum Genet. (2025) https://doi.org/10.1038/s41431-025-01944-4
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