La transferencia de un neurotransmisor de un tipo de célula de la piel a otro (melanocitos a queratinocitos) alteró la actividad eléctrica y promovió el inicio del melanoma en modelos preclínicos, según los resultados publicados en ‘Cancer Discovery’, una revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del cáncer.
El melanoma es una forma mortal de cáncer de piel que se desarrolla en los melanocitos (células que contienen melanina). Una característica de los melanocitos es su capacidad para secretar vesículas que contienen melanina a las células de la piel circundantes, llamadas queratinocitos, para darles color. Si bien aproximadamente la mitad de todos los melanomas albergan mutaciones en el gen BRAF, estas mutaciones también están presentes en muchas lesiones cutáneas benignas.
“Esto sugiere que la mutación BRAF no es suficiente para el desarrollo del melanoma y plantea la pregunta de por qué ciertos melanocitos con mutación BRAF se convierten en cáncer, mientras que otros siguen siendo benignos”, dijo el doctor Richard White, autor principal del estudio y científico de la rama del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer de la Universidad de Oxford y del Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering (MSK).
“Los cánceres existen dentro de una comunidad de células desde el inicio”, agregó Mohita Tagore, primera autora e investigadora posdoctoral en el MSK. “Estábamos interesados en comprender cómo la comunidad de células de la piel contribuye al desarrollo del melanoma”.
GABA, el neurotransmisor clave en la investigación
Dado que los melanocitos están profundamente incrustados dentro de una población de queratinocitos, White, Tagore y sus colegas preguntaron si la comunicación entre los melanocitos y los queratinocitos estaba involucrada en la progresión de los melanocitos benignos con mutación BRAF en melanoma.
Usando modelos de células humanas, de ratón y de pez cebra, los investigadores observaron que la transferencia de moléculas entre los melanocitos mutados en BRAF y los queratinocitos normales era fundamental para el inicio del melanoma y que ocurría casi exclusivamente entre los melanocitos y los queratinocitos que estaban en contacto directo entre sí.
Los investigadores descubrieron que esta comunicación estaba mediada por el neurotransmisor GABA, lo cual fue un hallazgo inesperado dado que la señalización de GABA generalmente se asocia con las neuronas en lugar de las células de la piel, anotó Tagore.
En las neuronas, GABA inhibe la capacidad de una neurona para enviar o recibir señales eléctricas. Los investigadores observaron un efecto similar en las células de la piel, ya que la unión del GABA secretado a los receptores de los queratinocitos inhibía la actividad eléctrica en los queratinocitos y conducía a la secreción de una proteína promotora de tumores. Además, encontraron que las células de melanoma tenían una mayor expresión de genes implicados en la producción de GABA en comparación con los melanocitos no malignos.
Los melanocitos mutados pueden iniciar melanoma
Los resultados sugieren que los melanocitos con mutación BRAF pueden regular al alza y transmitir GABA para amortiguar la actividad eléctrica de los queratinocitos vecinos, permitir la transferencia de vesículas entre los dos tipos de células e iniciar la progresión hacia el melanoma, explicó Tagore. Ella y sus colegas plantean la hipótesis de que las moléculas transportadas por las vesículas de los melanocitos a los queratinocitos pueden desencadenar la secreción de la proteína promotora del cáncer de los queratinocitos. El trabajo en curso está explorando esta hipótesis.
“Algo sobre la actividad eléctrica normal en los queratinocitos parece suprimir la progresión de los melanocitos con mutación BRAF a melanoma”, dijo. “Nuestros hallazgos indican que algunos melanocitos mutados en BRAF pueden modular esta actividad eléctrica a través de GABA para progresar a melanoma.
“Por lo general, consideramos la actividad eléctrica en el contexto de la comunicación neuronal, pero estas observaciones también la implican en el desarrollo del cáncer”, agregó Tagore.
Una comunicación típica de neuronas
“No hubiera esperado necesariamente que un neurotransmisor estuviera involucrado en la comunicación entre las células de la piel”, dijo White. “Se han informado interacciones entre las neuronas y las células de cáncer cerebral, pero aquí observamos una comunicación de tipo neuronal entre dos células que no son neuronas”.
Los hallazgos pueden tener implicaciones terapéuticas, ya que plantean la posibilidad de apuntar a GABA para tratar o prevenir el melanoma, según los autores. Sin embargo, advirtieron que se necesita investigación adicional para comprender las aplicaciones clínicas del estudio.
Una limitación del estudio es que todos los experimentos se realizaron en modelos preclínicos. Además, es posible que los hallazgos no se apliquen a todos los melanomas debido a la heterogeneidad de la enfermedad.
Artículo de referencia: GABA regulates electrical activity and tumor initiation in melanoma
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