La proteína p38 regula una gran variedad de funciones celulares y está relacionada con enfermedades como la inflamación crónica, los trastornos inmunológicos o el cáncer.
Hasta la fecha, ha sido problemático encontrar inhibidores de p38 que puedan ser utilizados en el ámbito clínico, porque los candidatos presentaban efectos tóxicos que dificultan el uso de las dosis terapéuticas adecuadas.
Un equipo multidisciplinar liderado por el Dr. Ángel R. Nebreda, la Dra. María J. Macías y el Dr. Modesto Orozco del IRB Barcelona ha desarrollado un nuevo tipo de inhibidores de p38, que bloquean preferentemente una de las vías de activación de esta proteína. En concreto, estos inhibidores bloquean la autoactivación (o autofosforilación) de p38, pero permiten que la proteína siga siendo activada por otros mecanismos.
Esta inhibición selectiva permite que la proteína p38 pueda realizar muchas de sus funciones habituales, reduciendo potencialmente los efectos secundarios asociados con su inhibición total.
Muerte de las células del corazón
Específicamente, la vía de actuación que bloquean los nuevos compuestos está involucrada en la muerte de las células del corazón que se produce tras el infarto de miocardio como consecuencia de la falta de riego sanguíneo y su posterior restauración.
La autoactivación de p38 también puede estar involucrada en el daño cardiaco que se produce como consecuencia del tratamiento con algunos quimioterapéuticos anti-tumorales.
“Inhibir de manera selectiva algunas de las funciones de una proteína tan importante y versátil como p38 es un enfoque innovador que abre la vía al desarrollo de nuevos compuestos con potencial terapéutico”, afirma el Dr. Nebreda, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Señalización y Ciclo Celular del IRB Barcelona.
Modelización computacional, estudios bioquímicos y estructurales
Para predecir el comportamiento de proteínas se utilizaron técnicas computacionales , una tecnología del grupo del Dr. Orozco y Nostrum Biodiscovery. Nostrum Biodiscovery es una spin-off del IRB Barcelona, el Barcelona Supercomputing Centre, ICREA y la Universidad de Barcelona. En este contexto, Nostrum Biodiscovery realizó cribados virtuales y estudios de optimización de hit in silico que fueron esenciales para la identificación de compuestos potencialmente capaces de inhibir la autofosforilación de p38.
En el proceso de validación y caracterización de estos inhibidores, el grupo del Dr. Nebreda llevó a cabo una amplia variedad de ensayos bioquímicos, en los que analizaron mas de 100 compuestos.
Además, mediante técnicas de biología estructural desarrolladas por el grupo que lidera la Dra. Macías en colaboración con el Dr. Joan Pous (de la plataforma de Cristalografía de Rayos X del IRB Barcelona y el CSIC), el equipo ha desvelado cómo se pueden unir los inhibidores a la estructura de la proteína p38, lo que permite entender su mecanismo de acción.
Colaboración con Vall d’Hebron
“El tipo de compuestos que hemos descubierto es muy particular. Compiten con la molécula del ATP para unirse al centro activo de p38, pero no tienen una afinidad muy elevada. Así, en cuanto la proteína es activada por un factor externo, el ATP desplaza el inhibidor y p38 puede ejercer sus funciones normales”, explica la Dra. Lorena González, primera autora del estudio, quien llevó a cabo este proyecto como parte de su trabajo de tesis en el IRB Barcelona.
El equipo ha iniciado una colaboración con el Dr. Antonio Rodríguez-Sinovas, especialista en enfermedades cardiovasculares del Instituto de Investigación de Vall d’Hebron (VHIR), para validar el posible potencial terapéutico de los inhibidores en modelos de cardiotoxicidad.
Este proyecto ha contado con la financiación de una ERC Proof of Concept, el Ministerio de Ciencia e Innovación, la Fundación “la Caixa”, la Agencia catalana de Gestión de Ayudas Universitarias y de Investigación (AGAUR), los fondos FEDER y el programa Horizon 2020 de la Unión Europea.
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Characterization of p38α autophosphorylation inhibitors that target the non-canonical activation pathway
Lorena González, Lucía Díaz, Joan Pous, Blazej Baginski, Anna Duran-Corbera, Margherita Scarpa, Isabelle Brun-Heath, Ana Igea, Pau Martin-Malpartida, Lidia Ruiz, Chiara Pallara, Mauricio Esguerra, Francesco Colizzi, Cristina Mayor-Ruiz, Ricardo M. Biondi, Robert Soliva, Maria J. Macias, Modesto Orozco & Angel R. Nebreda
Nature Communications (2023) DOI: 10.1038/s41467-023-39051-x
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