Descubren cómo la leucemia mieloide aguda invade el pulmón y qué vías podrían frenar su infiltración

Así lo demuestra un estudio publicado en Nature Immunology, bajo la codirección del Dr. Manel Esteller, profesor de investigación ICREA y jefe del grupo de Epigenética del Cáncer del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau), además de catedrático de Genética de la Universitat de Barcelona, y del Dr. Iannis Aifantis, de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York (NYU Grossman School of Medicine). Mediante transcriptómica de célula única y espacial, modelos experimentales animales, muestras humanas y datos clínicos, los investigadores observaron que las células de la leucemia se concentraban en las regiones alveolares y vasculares, alteraban la integridad de los capilares y modificaban tanto las células estructurales como la respuesta inmunitaria del pulmón. El trabajo identificó además la galectina-9 y el eje IL-33/IL1RL1 como posibles dianas para reducir esta grave complicación de la enfermedad.

La LMA es una leucemia agresiva caracterizada por la acumulación de células inmaduras de la línea mieloide en la médula ósea. Aunque los avances en el conocimiento de su biología y el desarrollo de tratamientos dirigidos han mejorado la supervivencia, las complicaciones graves durante las primeras fases de la enfermedad siguen siendo frecuentes. Entre ellas se encuentra la insuficiencia respiratoria provocada por la infiltración de células leucémicas en el pulmón, un fenómeno cuya biología seguía siendo poco conocida.

«Nos planteamos un estudio amplio porque se trataba de una cuestión compleja, que requería combinar investigación básica y posible traslación clínica. Utilizamos tecnologías de nueva generación para estudiar las células de forma individual, analizar su localización dentro del tejido pulmonar y realizar experimentos funcionales tanto en modelos animales como en muestras humanas», explica el Dr. Esteller.

La leucemia altera la barrera pulmonar y el intercambio gaseoso

Los investigadores observaron en diferentes modelos animales de LMA que las células leucémicas llegaban al pulmón a través de la circulación sanguínea y se concentraban especialmente en las regiones alveolares y perivasculares, próximas a los capilares y a las células epiteliales responsables del intercambio de gases entre el aire y la sangre. Desde estas zonas podían atravesar la pared vascular y penetrar en el estroma pulmonar.

«Lo primero que vimos es que, cuando las células de la leucemia llegan al pulmón, modifican la función de los distintos tipos celulares del órgano. No se limitan a invadir el tejido, sino que crean un nicho, es decir, un entorno que favorece su permanencia y su expansión», señala el Dr. Esteller.

Ese entorno favorable se caracterizó por una remodelación profunda de la arquitectura pulmonar. Los pulmones de los animales afectados presentaron una mayor permeabilidad vascular, una disminución de células endoteliales y una reducción de poblaciones esenciales para el intercambio gaseoso, como los aerocitos capilares y las células epiteliales alveolares de tipo 1.

Al mismo tiempo, aumentaron los fibroblastos y los miofibroblastos, células relacionadas con la reparación tisular y la fibrosis. Los análisis detectaron además un mayor depósito de colágeno, lo que indica que la infiltración leucémica puede inducir una remodelación fibrótica del pulmón y reducir progresivamente su capacidad funcional.

Los experimentos funcionales realizados en animales confirmaron que estos cambios tenían consecuencias respiratorias. Los ejemplares con infiltración pulmonar mostraron un aumento del volumen de aire movilizado en cada respiración, compatible con una respuesta compensatoria ante el deterioro de la función pulmonar. La pérdida de integridad vascular aumentaba, además, a medida que crecía la carga leucémica en el tejido.

Una respuesta inflamatoria que afecta a todo el pulmón

Otro de los principales resultados del estudio fue la identificación de una respuesta inflamatoria extensa en el pulmón infiltrado. Esta respuesta afectaba a las células de los vasos sanguíneos, del tejido pulmonar y del sistema inmunitario, y activaba mecanismos relacionados con la inflamación, la falta de oxígeno y el daño celular, entre ellos vías mediadas por IL-6, TNF e interferones.

Esta activación también se reflejó en el aumento de numerosas citocinas y quimiocinas inflamatorias en el plasma y en el líquido broncoalveolar de los animales. El patrón se reprodujo en distintos modelos murinos de LMA con alteraciones genéticas diferentes, lo que indica que no se trata de un fenómeno restringido a un subtipo concreto de la enfermedad.

La transcriptómica espacial mostró que la inflamación no se concentraba únicamente alrededor de las células tumorales, sino que se extendía ampliamente por el tejido pulmonar. Algunas de las señales inflamatorias más intensas se observaron en el endotelio, precisamente una de las poblaciones celulares más próximas a las células leucémicas.

«Las células tumorales establecen una red de interacciones con las células que las rodean. Esta comunicación modifica tanto la estructura del pulmón como la respuesta inmunitaria local y contribuye a amplificar la inflamación», explica el Dr. Esteller.

Esa alteración de la respuesta inmunitaria se tradujo en una transformación profunda de las poblaciones celulares presentes en el pulmón. Aumentaron varias de las que participan en la inflamación: los neutrófilos activados, que actúan como una primera línea de defensa; los macrófagos intersticiales, que vigilan el tejido pulmonar y eliminan restos celulares; y los monocitos no clásicos, células inmunitarias que contribuyen a regular la inflamación. Al mismo tiempo, disminuyeron los linfocitos T y B, fundamentales para reconocer y combatir las células tumorales. El resultado fue un entorno pulmonar más inflamatorio y menos eficaz para controlar la leucemia.

Este patrón se parecía más al descrito en la COVID-19 que al observado en el cáncer de pulmón. Tanto en la LMA como en la COVID-19 aumentan los monocitos, mientras disminuyen los linfocitos T y B y las células NK, que ayudan a identificar y eliminar células anómalas. En el cáncer de pulmón, en cambio, la activación inflamatoria es más limitada y se concentra principalmente en células de la primera línea de defensa inmunitaria, como neutrófilos, monocitos, macrófagos y células dendríticas, en lugar de extenderse ampliamente por el conjunto del sistema inmunitario. La LMA presentaba además rasgos propios en los modelos analizados, como el aumento de los monocitos no clásicos y una activación especialmente extensa de la vía IL-6/JAK/STAT3, uno de los mecanismos que contribuyen a amplificar y mantener la inflamación.

Galectina-9 e IL-33, dos mediadores de la infiltración pulmonar

El análisis de las interacciones entre las células permitió identificar distintas moléculas implicadas en la comunicación entre la LMA y el tejido pulmonar. Los investigadores se centraron especialmente en la galectina-9 y en el eje formado por la citocina IL-33 y su receptor IL1RL1, también conocido como ST2. Ambas vías parecían contribuir a que las células leucémicas aprovecharan las señales generadas en el pulmón inflamado para mantenerse y expandirse en este órgano.

«La galectina-9 actúa como una de las herramientas que utiliza la leucemia para relacionarse con el entorno pulmonar y favorecer unas condiciones que le permiten mantenerse y expandirse», explica el Dr. Esteller. Así, los análisis mostraron que esta proteína se expresaba de forma elevada en las células leucémicas y participaba en su comunicación con diferentes componentes del microambiente pulmonar. Además, en bases de datos de pacientes, una expresión elevada del gen LGALS9 se asociaba con una mayor actividad inflamatoria, afectación extramedular, un porcentaje más alto de blastos en sangre periférica y peores resultados de supervivencia.

Cuando los investigadores bloquearon la galectina-9 mediante un anticuerpo monoclonal en modelos animales, observaron una reducción significativa de la infiltración leucémica en los pulmones, así como una disminución de la inflamación y la fibrosis. El tratamiento también aumentó la presencia de células B, células NK y linfocitos T, redujo la proporción de células T agotadas y, en un segundo modelo animal con alteraciones genéticas diferentes, disminuyó además la carga leucémica en la médula ósea y prolongó la supervivencia.

Los investigadores estudiaron también el eje IL-33/IL1RL1. La IL-33 es producida principalmente por células estructurales del pulmón, especialmente por las células epiteliales alveolares de tipo 2, mientras que su receptor se encuentra en las células leucémicas. Esta interacción podría permitir que la leucemia responda a las señales de daño generadas en el tejido pulmonar. El bloqueo del receptor de IL-33 redujo igualmente la carga leucémica en los pulmones de los animales, disminuyó la fibrosis y modificó la actividad de las células tumorales: se redujo la expresión de genes inflamatorios y aumentó la de programas relacionados con el estrés celular y la apoptosis.

«Nuestros estudios preclínicos en animales demuestran que interferir en estas vías puede alterar el nicho que favorece a la leucemia y reducir su capacidad para infiltrar el pulmón», destaca el Dr. Esteller. «Los resultados proporcionan una base científica para seguir explorando estas estrategias en estudios clínicos». No obstante, estos resultados terapéuticos se obtuvieron en modelos animales y será necesario evaluar la seguridad y la eficacia de estas intervenciones en estudios específicamente diseñados en pacientes.

Mejoría rápida de la oxigenación con prednisona

El trabajo también evaluó la prednisona, un glucocorticoide que reduce la inflamación y que ya se utiliza, a partir de la experiencia clínica, en algunos pacientes con LMA e insuficiencia respiratoria atribuida a infiltración pulmonar. Sin embargo, hasta ahora existían pocas evidencias específicas sobre su utilidad en esta complicación. En los modelos animales, el tratamiento redujo significativamente la presencia de células leucémicas en los pulmones y disminuyó su acumulación tanto en los capilares alveolares como en el tejido situado entre las estructuras pulmonares.

Los investigadores analizaron además retrospectivamente la evolución de ocho pacientes con LMA recién diagnosticada que presentaban insuficiencia respiratoria y sospecha de infiltración pulmonar, sin síntomas ni imágenes compatibles con una infección. Tras recibir prednisona, todos experimentaron una mejoría respiratoria y redujeron significativamente sus necesidades de oxígeno en menos de doce horas. A las 24 horas, la disminución mediana del oxígeno suplementario requerido fue del 75 % respecto a la situación inicial.

Estos resultados respaldan la hipótesis de que la inflamación contribuye directamente al deterioro respiratorio y de que su control puede producir una mejoría rápida en pacientes cuidadosamente seleccionados. No obstante, se trata de una serie retrospectiva, pequeña y sin grupo de control, por lo que serán necesarios estudios prospectivos para confirmar el beneficio y definir con precisión en qué casos debería utilizarse este tratamiento. También es esencial diferenciar la infiltración leucémica de las infecciones pulmonares, frecuentes en las personas con LMA, ya que los glucocorticoides pueden resultar perjudiciales cuando existe una infección no controlada.

Un nuevo enfoque sobre las complicaciones extramedulares de la LMA

Hasta ahora, la mayor parte de la investigación sobre el microambiente de la LMA se había centrado en la médula ósea. Este estudio demuestra que la leucemia también es capaz de remodelar activamente los tejidos que infiltra fuera de ella.

Los resultados muestran que el pulmón no funciona como un receptor pasivo de las células tumorales. La alteración del endotelio, la fibrosis, la pérdida de células esenciales para el intercambio gaseoso, la inflamación generalizada y la reorganización del sistema inmunitario contribuyen conjuntamente a crear un entorno favorable para la enfermedad.

El trabajo abre así nuevas posibilidades terapéuticas dirigidas no solo contra las células leucémicas, sino también contra las interacciones que establecen con los órganos infiltrados. Además de la galectina-9 y la IL-33, el mapa molecular generado identificó otras vías potencialmente modulables, entre ellas IL-1, TGF-β, CXCL2, CD44 y distintas integrinas.

«La infiltración pulmonar es el resultado de una relación compleja entre las células leucémicas y las células del tejido. Comprender esta comunicación permite identificar puntos vulnerables y plantea la posibilidad de actuar sobre el microambiente para limitar una complicación especialmente grave de la enfermedad», concluye el Dr. Esteller.

Artículo de referencia:

Paraskevopoulou V, Lin Z, Casado-Pelaez M, Grases D, AlSantli W, Balandran-Juarez JC, Zhou F, Rashidfarrokhi A, Cross M, Yeung ST, Ntatsoulis K, Patel T, Chen X, Nicolet D, Escobosa M, Porta E, Trowbridge JJ, Khanna KM, Papagiannakopoulos T, Moreira A, Kanagal-Shamanna R, Loghavi S, Tsirigos A, Eisfeld AK, Esteller M, Aifantis I. Inflammatory immune modulators of AML lung infiltration and respiratory failure. Nature Immunology. DOI 10.1038/s41590-026-02582-8, 2026