La leucemia mieloide aguda (LMA) es un cáncer de la sangre que se produce cuando determinadas células de la médula ósea adquieren alteraciones genéticas que las hacen proliferar de forma descontrolada. El riesgo de desarrollar esta leucemia aumenta con la edad, en parte porque las células madre hematopoyéticas, responsables de generar todas las células sanguíneas, acumulan cambios genéticos y epigenéticos a lo largo de la vida –estos últimos consisten en modificaciones químicas de nucleótidos o proteínas histonas asociadas.
Ahora, un estudio liderado por el Instituto de Investigación Biomédica Bellvitge (IDIBELL), en colaboración con el Instituto Catalán de Oncología, ha identificado una modificación epigenética que podría contribuir al desarrollo de la leucemia y, al mismo tiempo, representar una posible diana terapéutica. Concretamente, los resultados muestran que aumentar la metilación de la histona H3 en la lisina 9 (H3K9) reduce la capacidad proliferativa de las células leucémicas.
El trabajo ha sido dirigido por la Dra. M. Carolina Florian, investigadora y líder de grupo en el programa de Medicina Regenerativa en el IDIBELL, y profesora en el ICREA, en colaboración con la Dra. Montserrat Arnan, investigadora del grupo de Tumores Hematopoètics i Limfoides en el IDIBELL y jefa de la Unidad de Enfermedades Mieloides del Instituto Catalán de Oncología (ICO). El estudio se ha publicado recientemente en la revista científica Cancers.
Envejecimiento y epigenética
Las células madre hematopoyéticas acumulan modificaciones a lo largo de la vida que pueden alterar su funcionamiento y favorecer la aparición de enfermedades. Entre estas modificaciones se encuentran los cambios epigenéticos, que regulan la actividad de los genes sin modificar directamente la secuencia de ADN.
En estudios anteriores, el equipo de Florian había observado que una disminución de la metilación de H3K9 en las células madre hematopoyéticas causa características asociadas al envejecimiento prematuro. En el nuevo estudio, el equipo investigador ha descubierto que esta alteración también está asociada a un estado preleucémico, es decir, a características celulares que pueden favorecer el desarrollo de una leucemia.
Además, las células leucémicas tienen niveles bajos de metilación de H3K9, y los datos experimentales obtenidos en este estudio indican que mantener estos niveles es importante para que las células sigan proliferando. En definitiva: la baja metilación es esencial para la proliferación de estas células.
Aumentar la metilación ralentiza las células leucémicas
Para comprobar si esta característica podría convertirse en una vulnerabilidad de las células leucémicas, los investigadores utilizaron IOX1, un compuesto que aumenta los niveles de metilación del H3K9. El tratamiento redujo la capacidad de proliferación de las células leucémicas y disminuyó la actividad de los genes relacionados con la proliferación y el potencial leucémico.
El efecto se observó en diferentes modelos experimentales, incluyendo líneas celulares, modelos murinos y muestras dadas por pacientes con leucemia mieloide aguda en el ICO-IDIBELL. Los resultados también sugieren que esta vulnerabilidad podría mantenerse independientemente de la edad, el estado proliferativo de las células leucémicas y sus características genéticas.
En conjunto, el estudio identifica la metilación de H3K9 como una posible diana terapéutica para la leucemia mieloide aguda y abre una nueva línea de investigación basada en la modulación de la epigenética celular en las leucemias. Estos todavía son resultados preclínicos, y se necesitarán más estudios para determinar si la estrategia se puede aplicar terapéuticamente en pacientes.
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