Una prueba de seis genes podría ayudar a predecir la supervivencia en la leucemia

Los hallazgos, realizados por un equipo del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, ​​sientan las bases de nuevas formas de predecir cómo evolucionará cada paciente y su supervivencia con un tipo de cáncer de la sangre cuyo desenlace varía radicalmente de un caso a otro, como es el caso de la leucemia.

El equipo creó un sistema de puntuación alternando repetidamente entre experimentos de laboratorio con ratones e historiales clínicos de pacientes, y cruzó ambas fuentes en busca de genes que se comportaron de forma coherente en las dos.

Se identificaron seis genes que predicen de forma confiable la supervivencia. Algunos de ellos (CARMIL1, HOPX y ALDH1A1) mostraron una mayor actividad en pacientes con una evolución desfavorable, mientras que otros (CALR, STAR y PHF19) eran menos activos.

Clasificar a los pacientes

La actividad conjunta de los seis genes, que el equipo investigador ha denominado PHFScore, permitió clasificar a pacientes en grupos con perspectivas de supervivencia muy distintas. «El gen PHF19 por sí solo ya nos dice algo sobre cómo evolucionará cada paciente, pero combinarlo con otros cinco genes supone una mejora drástica que nos proporciona información más precisa para los pronósticos de la LMA», afirma el profesor de investigación ICREA Luciano Di Croce, autor sénior del estudio e investigador del CRG.

Según el equipo investigador, la puntuación podría contribuir al desarrollo de futuras pruebas pronósticas. A las personas que se sospecha que padecen LMA ya se les extrae una muestra de médula ósea para analizarla en el laboratorio, por lo que analizar seis genes sería más sencillo y económico que llevar a cabo el análisis de un perfil genético más amplio.

Algunos de estos genes nunca se habían relacionado con el cáncer de la sangre y podrían convertirse también en nuevas dianas terapéuticas. «Estos genes no se han descrito en la leucemia, ni siquiera en el proceso de formación de la sangre. Todavía no sabemos qué hacen ahí, y eso es precisamente lo que hace que merezca la pena estudiarlos», señala el Dr. Gianni Gamarra, primer autor del estudio.

El origen

Los hallazgos parten de un enfoque inicial centrado únicamente en PHF19. Este gen pertenece a una familia de genes que mantienen apagados otros genes, un sistema que las células utilizan a medida que avanzan en el proceso de diferenciación, de células inmaduras a células maduras. En general, se considera que inhibe la formación de cánceres de la sangre.

En trabajos anteriores del laboratorio de Luciano Di Croce, que lleva más de una década estudiando el gen PHF19, se demostró que los ratones que carecen de este gen presentan una afección similar al síndrome mielodisplásico, en la cual las células sanguíneas no maduran correctamente y se acumulan en el organismo sin llegar a volverse cancerosas en ese momento.

«La leucemia se desarrolla por etapas, a medida que una célula va acumulando defectos», explica Gamarra. «Perder el gen PHF19 no causa leucemia, pero ya supone un empujón en esa dirección».

El nuevo estudio plantea qué ocurre cuando la leucemia se origina en células que parten de unas condiciones similares —no cancerosas, pero tampoco del todo sano. El equipo introdujo un gen causante de la leucemia en células sanguíneas de ratón con y sin PHF19. Las células que carecían del gen formaron más colonias en el laboratorio y, al trasplantarse a ratones, se implantaron con mayor facilidad. Además, permanecieron atrapadas en un estado inmaduro, similar al de las células madre.

Jerarquía de células sanguíneas

«Las células sanguíneas forman una jerarquía», afirma Gamarra. «En la cúspide se encuentran las células madre, que todavía son plásticas y podrían convertirse en casi cualquier cosa. A medida que descienden, maduran y adquieren una identidad fija. Cuanto más conserva un cáncer esa plasticidad, más maligno suele ser».

Esta plasticidad hacía que las células fueran más difíciles de tratar. Las células sin PHF19 apenas respondían a los fármacos quimioterapéuticos que suelen utilizarse para empujar a las células leucémicas hacia un estado maduro, una de las estrategias que emplean los equipos médicos contra una enfermedad en la que las células se quedan bloqueadas a mitad de su desarrollo y se multiplican sin control.

Para comprobar si su modelo de ratón reflejaba la enfermedad humana, el equipo comparó qué genes estaban encendidos y cuáles apagados en las células de ratón y en datos procedentes de estudios en humanos. El mismo patrón se supervisa en los datos de los pacientes.

En pacientes

Entre las personas adultas más jóvenes tratadas de LMA, quienes presentaban los niveles más bajos de PHF19 sobrevivieron menos tiempo que quienes tenían niveles más altos. También tenían menos probabilidades de alcanzar la remisión tras la quimioterapia estándar. Menos de la mitad lo consiguió, en comparación con hasta el 85% en el grupo con los niveles más altos.

«Se trata de pacientes con leucemia avanzada, así que estamos comparando ratones y humanos en fases muy distintas de la enfermedad; aun así, los datos moleculares apuntan en la misma dirección, lo que da una gran solidez a nuestro modelo», señala Gamarra.

El estudio tardó cinco años en completarse. Ha sido dirigido por Luciano Di Croce y Gianni Gamarra en el CRG y ha contado con la experiencia en análisis de célula única del grupo de Lars Velten, así como con el apoyo tecnológico de la Unidad de Genómica y la Unidad de Citometría de Flujo del CRG.