El envejecimiento afecta progresivamente al funcionamiento de nuestro organismo y, entre otros, deteriora la capacidad del sistema hematopoyético —el conjunto de órganos y tejidos responsables de producir las células de la sangre— para mantener una producción adecuada de células sanguíneas. Comprender y medir este proceso es especialmente relevante para estudiar cómo envejecen las células madre de la sangre y para identificar estrategias que permitan preservar o recuperar su función.
El trabajo, dirigido por la Dra. Maria Carolina Florian, investigadora del programa de Medicina regenerativa del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y profesora investigadora ICREA, y la Dra. Paula Petrone, investigadora del Barcelona Supercomputing Center–Centro Nacional de Supercomputación (BSC) y del Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal), un centro impulsado por la Fundación “la Caixa”, presenta ChromAgeNet, una herramienta basada en inteligencia artificial que identifica patrones asociados al envejecimiento en imágenes de microscopía de células madre hematopoyéticas mediante el análisis de la organización tridimensional de la cromatina, el material formado principalmente por ADN y proteínas que se encuentra en el núcleo celular, que empaqueta el ADN y regula qué genes están activos, determinando en última instancia la identidad y la función de la célula.
El trabajo ha sido una parte central de la tesis doctoral de Pablo Iañez, investigador de ISGlobal, y combina conocimientos especializados en biología de las células madre, envejecimiento, análisis de imágenes e inteligencia artificial. Los resultados se han publicado en Aging Cell, una revista científica internacional de referencia en el campo de la investigación sobre el envejecimiento.
Para desarrollar el modelo, los investigadores analizaron imágenes tridimensionales de núcleos de células madre hematopoyéticas de ratón, teñidos con DAPI, una técnica sencilla y ampliamente utilizada para visualizar el ADN. Mediante una red neuronal convolucional —un tipo de modelo de inteligencia artificial diseñado para analizar imágenes—, ChromAgeNet aprendió a distinguir células jóvenes de células envejecidas.
Basándose en la apariencia del núcleo, el modelo demostró una probabilidad del 77% de distinguir correctamente las células en dos grupos, superando incluso a un modelo de aprendizaje automático basado en características de la cromatina previamente definidas por los investigadores.
Detectar lo que el ojo no ve
Uno de los aspectos relevantes del trabajo es que las diferencias asociadas al envejecimiento no son necesariamente visibles a simple vista en las imágenes microscópicas. El envejecimiento de las células madre es un proceso heterogéneo y los cambios en la arquitectura del núcleo pueden ser muy sutiles. ChromAgeNet permite, sin embargo, identificar combinaciones de características espaciales de la cromatina que contienen información sobre el estado de envejecimiento de las células.
Además, los investigadores analizaron el funcionamiento del modelo para determinar qué características concretas de las imágenes son las que más contribuyen a distinguir las células jóvenes de las envejecidas. Este análisis identificó, entre otros factores, la entropía de la cromatina, la heterocromatina situada en la periferia del núcleo y determinados condensados de cromatina como características predictivas del estado asociado a la edad.
Conocer qué elementos de la organización del ADN utiliza el modelo para realizar sus predicciones permite ir más allá de una simple clasificación entre células jóvenes y envejecidas y aporta información sobre las características de la arquitectura nuclear asociadas al envejecimiento. Esta aproximación puede complementar otros biomarcadores de edad, como los denominados relojes epigenéticos, que estiman la edad biológica a partir de determinados cambios químicos en el ADN, entre ellos los relacionados con la metilación.
Una nueva vía para buscar estrategias de rejuvenecimiento
El equipo también exploró el potencial de ChromAgeNet como herramienta de cribado de tratamientos capaces de modificar características asociadas al envejecimiento. Como prueba de concepto, el modelo se aplicó a células madre hematopoyéticas envejecidas tratadas con diferentes fármacos epigenéticos para evaluar si estos tratamientos producían cambios en la organización de la cromatina compatibles con un estado más joven.
Estos resultados no demuestran que los tratamientos hayan rejuvenecido funcionalmente las células, pero sí muestran el potencial de ChromAgeNet como herramienta para detectar cambios asociados al envejecimiento en respuesta a diferentes intervenciones y explorar posibles estrategias de rejuvenecimiento.
La utilización de DAPI, una tinción de bajo coste y fácil de incorporar a protocolos de microscopía, junto con el reducido número de parámetros del modelo, facilita su posible aplicación en flujos de trabajo de microscopía de alto rendimiento, sistemas que permiten analizar grandes cantidades de muestras. Esto podría contribuir en el futuro a estudiar un elevado número de compuestos y acelerar la identificación de candidatos para estrategias de rejuvenecimiento celular.
Recursos a disposición de los investigadores
Como parte del trabajo, los investigadores han puesto también a disposición de la comunidad científica un conjunto de datos de imágenes tridimensionales de células madre hematopoyéticas, junto con ChromAgeNet. Este recurso puede facilitar el desarrollo y la validación de nuevas herramientas computacionales para estudiar el envejecimiento de estas células, un ámbito para el que existen actualmente pocos conjuntos de datos de imagen disponibles públicamente.
En conjunto, el estudio demuestra que la organización tridimensional del ADN contiene información cuantificable sobre el envejecimiento de las células madre de la sangre y que la inteligencia artificial puede ayudar a extraer esta información de imágenes microscópicas. ChromAgeNet proporciona así una nueva herramienta para estudiar el envejecimiento celular y explorar de forma más rápida y escalable posibles estrategias para preservar o recuperar las funciones de las células madre hematopoyéticas.
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