El gen que causa la diabetes se puede regular como un reóstato

Los hallazgos, publicados en Nature Cell Biology, destacan posibles nuevas vulnerabilidades en la diabetes y podrían conducir al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas basadas en este gen.

HNF1A es un gen que proporciona instrucciones para producir una proteína llamada factor alfa nuclear de hepatocitos-1. La proteína se expresa en muchos tejidos, pero es particularmente importante para el páncreas, donde desempeña un papel en el desarrollo de las células beta. Las células beta producen la hormona insulina, que regula los niveles de azúcar en la sangre. 

Las mutaciones en HNF1A hacen que las células creen una proteína que no funciona normalmente, lo que a su vez afecta la función de las células beta. Esto da como resultado que las personas desarrollen una enfermedad conocida como diabetes juvenil de inicio en la madurez, en la que pueden aparecer síntomas como niveles altos de azúcar en la sangre antes de que las personas lleguen a los 30 años.  

Aunque esta enfermedad representa solo el 1% de todos los tipos de diabetes, es alto en términos de números absolutos debido a la alta prevalencia de diabetes entre la población mundial (5-10%). También se sabe que HNF1A desempeña un papel clave en la susceptibilidad a la forma más común de la enfermedad, la diabetes tipo 2, junto con otros factores genéticos y no genéticos.  

¿Cómo se activa el gen HNF1A?

Comprender cómo se activa o desactiva el gen HNF1A en las células beta podría tener implicaciones importantes para comprender por qué los defectos en este gen conducen a la diabetes, o cómo podría aprovecharse para corregir el problema subyacente. Utilizando una combinación de modelos humanos y de ratón, los investigadores ahora se han centrado en una parte enigmática del genoma cerca de HNF1A que tiene una función única que no se había descrito antes. Este elemento regulador del ADN funciona como un reóstato: si el gen HNF1A se transcribe demasiado, lo reduce, si el gen se afloja, lo vuelve a aumentar.? 

“Lo denominamos estabilizador, a diferencia de otros elementos reguladores del ADN como potenciadores, promotores y silenciadores, y llamamos a este elemento en concreto HASTER, por estabilizador HNF1A”, explica Jorge Ferrer, investigador sénior del CRG y líder de grupo en CIBERDEM. 

La gran mayoría de las moléculas de ARN sintetizadas dentro de las células no codifican proteínas. HASTER controla la producción de una clase de estas moléculas de ARN conocidas como ARN no codificante largo (lncRNAS) “Esto es intrigante porque hay decenas de miles de lncRNA en el genoma humano, la mayoría de los cuales no tienen una función conocida. Es muy probable que existan muchos lncRNAs en nuestro genoma con una función similar a HASTER. Si es así, podrían desempeñar un papel importante en la enfermedad humana”, dice el Dr. Anthony Beucher, primer autor del estudio. 

Eliminar HASTER

Los investigadores demostraron que las mutaciones en HASTER causan diabetes en ratones. “Esto es importante, porque demuestra que este tipo de elemento es de vital importancia, las consecuencias de eliminar HASTER son comparables a eliminar HNF1A en sí. HASTER podría ser un identificador útil para manipular HNF1A terapéuticamente”, dice el Dr. Ferrer. 

El estudio es un ejemplo de cómo estudiar las secuencias de codificación no proteicas en un genoma puede generar nuevas formas de comprender y tratar enfermedades. Solo el 1-2% del genoma humano consiste en secuencias codificantes de proteínas. Se cree que la ‘materia oscura’ restante incluye decenas de miles de regiones que regulan la expresión génica.  

Al mostrar que los cambios en la función de los elementos reguladores de genes como HASTER pueden cambiar drásticamente la función celular de manera similar a la interrupción del gen en sí, los investigadores allanan el camino para futuros estudios que exploren el papel de las secuencias codificantes no proteicas en la promoción de enfermedades.  
 

“Se dedica mucho más espacio en el genoma humano a la regulación de los genes que a los propios genes. En este estudio hemos validado experimentalmente una sola región para determinar su función. Es probable que esto sea solo la punta del iceberg”

Dr. Ferrer

 El estudio aparece en la portada de la edición de este mes de Nature Cell Biology y está incluido en una colección de artículos de todas las revistas de investigación de Nature que analizan los avances tecnológicos recientes en la biología del ARN no codificante.  
 
“Aunque inicialmente se consideró que los ARN no codificantes eran productos de degradación de la renovación y el metabolismo del ARN, y a menudo se los ignoraba, cada vez más pruebas han demostrado sus funciones reguladoras y funcionales en diversos compartimentos celulares y estructuras macromoleculares y en una amplia gama de contextos que abarcan la diferenciación, la enfermedad y la metabolismo”, dice un editorial acompañante en Nature Cell Biology .