El envejecimiento aún no se considera una enfermedad, pero no queda ya duda de que atacándolo se logra prevenir, retrasar e incluso evitar enfermedades asociadas a la edad, entre ellas el cáncer.
La explosión de actividad vivida en la ciencia del envejecimiento la pasada década ha generado ya cerca de 80 experimentos con mamíferos, incluidos humanos, que confirman que prolongar la vida saludable es posible. Un artículo en Cell del que es co-autora Maria A. Blasco, directora científica del CNIO, analiza hasta dónde se ha avanzado y dibuja los próximos pasos.
Hace diez años, la relación entre las causas moleculares del envejecimiento y muchas enfermedades todavía era una idea por explorar. Un grupo de investigadores revisó entonces lo que se sabía en un artículo en Cell, que funcionó como mapa del problema y obtuvo un gran impacto en la comunidad científica. Los mismos autores actualizan ahora su análisis.
Con la nueva revisión buscan “proporcionar un marco mejorado para el desarrollo de intervenciones que prolonguen una longevidad saludable”, escriben.
“Será importante intervenir en el envejecimiento humano”
El envejecimiento “todavía no es un objetivo reconocido para el desarrollo de fármacos”, pero los “espectaculares avances” logrados estos últimos años para aumentar la longevidad de organismos modelo, incluso en mamíferos, indican que “será importante desarrollar estrategias racionales para intervenir en el envejecimiento humano”.
Maria A. Blasco es líder internacional en la investigación de los telómeros, las estructuras que constituyen los extremos de los cromosomas y cuyo acortamiento se ha identificado como una de las causas del envejecimiento. Los demás autores son Carlos López-Otín (Universidad de Oviedo); Manuel Serrano (IRB Barcelona); Linda Partridge (University College London, Reino Unido); y Guido Kroemer (Centre de Recherche des Cordeliers, Francia).
El trabajo de 2013 resumía por primera vez los indicadores moleculares del envejecimiento en mamíferos. Se titulaba The Hallmarks of Aging y Cell la consideró una de las más relevantes publicaciones del año. Desde entonces se han publicado unos 300.000 trabajos más sobre el tema, “tantos como durante todo el siglo anterior”, escriben Blasco y co-autores en el nuevo artículo, titulado Hallmarks of aging: An expanding universe.
Cuatro “causas primarias” del envejecimiento
Lo primero que ha mostrado el gran aumento de producción reciente es que las conclusiones del análisis de 2013 eran correctas. Los investigadores identificaban entonces nueve indicadores del envejecimiento, firmas moleculares que marcan el avance del proceso. También indicaban sobre cuáles es posible actuar para prolongar la vida.
Señalaban cuatro “causas primarias del envejecimiento”: la inestabilidad genómica; el acortamiento de los telómeros; las alteraciones epigenéticas; y el desequilibrio entre síntesis y degradación de proteínas. Estos indicadores se refieren a procesos fuertemente interconectados, de manera que el envejecimiento resulta de su acción conjunta. Por eso hay múltiples vías para actuar sobre él.
Estas conclusiones “han resistido el escrutinio de decenas de miles de investigadores del envejecimiento” durante los últimos diez años, escriben Blasco y co-autores en Cell.
“Más cerca de aplicar el conocimiento a tratar enfermedades”
“Lo que avanzamos se ha confirmado”, señala Blasco, que asegura que en esta área de investigación “hay ahora mucha más inversión, y se está más cerca de aplicar el conocimiento básico a nuevas maneras de tratar las enfermedades”.
En el caso de los telómeros, ya en 2013 se reconocía que su acortamiento excesivo está en el origen de enfermedades relacionadas con la edad. Ahora se insiste en que “la generación de modelos de ratón con telómeros cortos ha demostrado que el desgaste telomérico está en el origen de enfermedades prevalentes asociadas a la edad, como la fibrosis pulmonar y renal”.
En el trabajo recién publicado se revisan “las nuevas intervenciones para retrasar el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad” que actúan sobre los telómeros. “Por ejemplo, la activación de la telomerasa mediante una estrategia de terapia génica ha mostrado efectos terapéuticos en modelos de ratón de fibrosis pulmonar y anemia aplásica”.
Envejecimiento y dieta
Una tabla recoge en el nuevo trabajo casi 80 intervenciones experimentales recientes con mamíferos, en su mayoría ratones, en los que se logra prolongar la vida o tratar enfermedades asociadas a la edad. Algunos de esos estudios atañen a humanos. Son los que investigan cómo retrasar el envejecimiento a través de la dieta.
“Actuar sobre la dieta es una de las formas más accesibles de intervenir en el envejecimiento humano”, se afirma en Cell. Esto es así, explican los autores, porque uno de los indicadores clave del envejecimiento es la desregulación del mecanismo de detección de nutrientes, que es la sofisticada red de señales moleculares que usan todos los mamíferos –y muchos otros organismos- para alertar de que hay comida disponible.
“Los sensores de nutrientes constituyen dianas para posibles fármacos contra la longevidad”, escriben los autores, “pero los beneficios para la salud y la prolongación de la vida útil también podrían conseguirse mediante intervenciones dietéticas”. No obstante los resultados obtenidos en esta línea en nuestra especie aún no están claros: “En humanos los ensayos clínicos basados en la restricción dietética se complican por el escaso cumplimiento, aunque sugieren efectos positivos sobre la inmunidad y la inflamación”.
De nueve a doce indicadores del envejecimiento
Para Blasco y los demás co-autores, los indicadores del envejecimiento son procesos medibles que cambian con la edad del organismo y que, al ser manipulados experimentalmente, inducen una aceleración o por el contrario una interrupción — incluso una regresión– del envejecimiento.
En el nuevo trabajo los autores amplían de nueve a doce los indicadores del envejecimiento: inestabilidad genómica; desgaste de los telómeros; alteraciones epigenéticas; pérdida de proteostasis; macroautofagia desactivada; desregulación de la detección de nutrientes; disfunción mitocondrial; senescencia celular; agotamiento de las células madre; alteración de la comunicación intercelular; inflamación crónica; y desequilibrios en el microbioma (disbiosis).
“Cada uno de estos indicadores debería considerarse un punto de entrada para la futura exploración del proceso de envejecimiento, así como para el desarrollo de nuevos medicamentos antienvejecimiento”, concluyen los investigadores.
Artículo de referencia:
Carlos López-Otín, Maria A. Blasco, Linda Partridge, Manuel Serrano, Guido Kroemer. Hallmarks of aging: An expanding universo. Cell, 2023.
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.11.001
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